Сан узел: Недопустимое название — Викисловарь

5 ситуаций, когда совмещенный санузел обязателен — INMYROOM

Пожалуй, единственный случай, когда вам точно подойдет только раздельный санузел, — если в квартире живет большая семья. Во всех остальных — вариант объединения ванной и туалета стоит рассматривать. Иногда такое решение может быть самым оптимальным.

Важно: демонтаж перегородки нужно согласовывать.

У вас малогабаритка. Или вы хотите уместить в ванной джакузи, стиральную машину и, возможно, еще и душевую кабину

Самый очевидный плюс объединения санузла — экономия места. Иногда такое решение позволит даже установить гидромассажную ванну или, в дополнение к обычной, душевую кабину. Подойдет и тем, кто мечтает о стильной отдельно стоящей ванне. А еще это отличная идея, если вы хотите выделить больше места для хранения.

Вам подойдут:

Душевое ограждение вместо кабины смотрится более аккуратно — самое то для небольшой ванной.

Шкаф-колонна

Позволит очень компактно организовать хранение. Нам нравится модель в цвете «Орех» — экодизайн в тренде!

Вам нужно кардинально изменить планировку санузла

По правилам эргономики оптимальное расстояние от унитаза до стены или двери — не менее 60 см, а минимальная ширина туалета — 70 см. Однако далеко не все квартиры соответствуют этим нормам. Объединив санузел, вы можете «развернуть» унитаз или ванну — чтобы сделать использование более удобным или визуально сбалансировать пропорции помещения.

А еще иногда при наличии высоких потолков маленькие по площади помещения кажутся «колодцами» — в этом случае демонтаж перегородки поможет также сделать санузел пропорциональнее.

Вам подойдут:

Компактное дизайнерское решение: идеально впишется в санузел любого размера благодаря проекции 49 см, а скрытые крепления и идеальное прилегание к стене обеспечат эстетическую чистоту дизайна.

Вы хотите в будущем экономить на отделочных материалах

Демонтируя перегородку, вы сразу «убираете» две дополнительные поверхности: со стороны ванной и со стороны туалета — соответственно, и плитки (краски, обоев) вам понадобится существенно меньше, и дверь нужно будет установить всего одну, и работа бригады будет стоить дешевле.

Конечно, сам демонтаж — дополнительные расходы, зато в перспективе обновление ремонта будет обходиться гораздо бюджетнее.

Вам подойдут:

Сэкономив бюджет и место, можно позволить себе потратить чуть больше на мебель и сантехнику: например, установить тумбу под две раковины — это удобно для семей с маленькими детьми.

Вам нужна единая система управления водоснабжением с удобным доступом

В совмещенном санузле можно реализовать упрощенную систему разводки коммуникаций: все узлы можно расположить так, как вам удобно. И да, лезть под ванну с фонариком, чтобы снять показания счетчика, тоже больше не придется.

Вам подойдут:

ShowerSpot

Сделайте коммуникации и смесители элементом дизайна. Например, такая система из ручного и верхнего душа не только функциональна, но и очень стильно смотрится.

А смеситель характерной формы в стиле dynamic organic, монтируемый в стену, отлично впишется в санузел в современном или минималистичном стиле.

Вы требовательны к чистоте, а установить раковину, биде или гигиенический душ в туалете нет возможности

Либо в туалете просто не хватает места даже для очень компактной раковины, либо технически невозможно (или затратно по времени и ресурсам) подвести к ней водоснабжение — причин может быть множество. Объединив туалет и ванную, все эти проблемы вы решите.

Вам подойдут:

Биде подвесное

Как и подвесной унитаз, такое биде займет меньше места и не утяжелит интерьер визуально.

Устанавливается на подвесной унитаз. Идеальное решение и отличная альтернатива гигиеническому душу: три режима, индивидуальная регулировка температуры воды, фена, поверхности сиденья, а также положения и мощности форсунки.

Совмещенный санузел: «за» и «против».

1. Главная
2. Мир WasserKRAFT
3. Совмещенный санузел: «за» и «против».

Для части людей совмещение туалета и ванны является данью моды, а часть ломает перегородку между двумя помещениями унитазом и ванной с целью увеличения пространства в малых квартирах. В  любом случае следует предварительно задуматься – является ли такое совмещение необходимым.

 

Преимущества совмещенного санузла.

1. Увеличение пространства. При объединении ванной комнаты и туалета получается одно сравнительно просторное помещение, что обеспечивает больший уровень комфорта и эстетичности, позволяя увеличить функциональность помещения. Это является одним из главных преимуществ. В объединенном санузле можно без проблем расположить стиральную машину. Если ванная и туалет находятся раздельно и их площадь маленькая, то совмещение их будет оправданным.
2. Экономия. Стена, объединяющая ванную и туалет, демонтируется и позволяет сэкономить на количестве покупаемой кафельной плитки при ремонте, позволяет установить единую систему управления водоснабжением, что значительно облегчает доступ к счетчикам  и крану отключения воды.  
3. Дизайн.  Вы можете реализовать свои дизайнерские задумки и сделать просторное стильное помещение. Этому способствует и то, что во многих коллекциях аксессуаров для ванной комнаты представлены также предметы, необходимые в интерьере туалета. Например, все серии настенных аксессуаров WasserKRAFT включают от мыльницы, дозатора и держателя для полотенец до держателя для туалетной бумаги и щетки для унитаза. Это делает продумывание дизайна максимально удобным. Также в более просторном помещении Вы без труда сможете использовать напольную полку К-4033

WasserKRAFT, на которой поместятся все баночки, необходимые в ванной комнате.

 

Leine K-5000

 

Berkel K-6800

 

 

Недостатки совмещения санузла.

1. Неудобства использования. Многие считают, что совместный санузел — лучший вариант. Но главный и, пожалуй, единственный недостаток объединения двух помещений – невозможность одновременного пользования ванной и туалетом. В квартирах, где проживает семья от трех и более  человек, такое совмещение может вылиться в ряд неудобств.
2.  Гигиена помещения. Это следующий, и не менее важный аспект. При совместном дизайне ванных комнат и туалетов современных квартир, основной необходимостью является обеспечение вентиляции. Нужна установка вытяжного электровентилятора, чтобы не было избыточной влажности, не запотевали зеркала и кафель, а так же чтобы устранить неприятные запахи.

 

Важный момент! Перепланировка требует согласования.

Вы должны учитывать, что любое переоборудование или перепланировка санузла должны быть согласованы. Минимальные габариты совмещенного санузла должны быть 3,8 кв.м. Порядок оформления документов следующий:
1. Сначала в территориальном БТИ необходимо получить технический паспорт на квартиру.
2. В ЕИРЦ (ГУ ИС) необходимо получить Единый жилищный документ.

3. На копии поэтажного плана квартиры выполняется эскиз перепланировки.

5. Пакет подготовленных документов на перепланировку предоставляется в жилищную инспекцию.

Так же учтите, чтобы общедомовые коммуникации должны быть доступны для обслуживания сотрудниками коммунальных служб. Предусмотрите  большие дверцы для доступа к ним.

 

Если вы сомневаетесь, какой же вариант подходит именно вам, тщательно взвесьте все свои «за» и «против», только так Вы примите грамотное решение!

Книга Александра Киры «Санузел»

Задача. Перевести и издать всеобъемлющую монографию о дизайне туалетов и ванных комнат.

Книга преподавателя и дизайнера‐консультанта Александра Киры содержит материалы почти двадцатилетнего исследования в области дизайна санузлов. Монография, впервые изданная в 1966 году и переизданная с дополнениями в 1976‐м, стала важной вехой в освещении табуированной в обществе темы телесных отправлений и личной гигиены.

Обложка оригинального издания

Содержание книги  >>

Автор подробно рассмотрел все процессы и процедуры, которые совершаются в санузле (включая те, для которых он напрямую не предназначен), проанализировал современное состояние сантехнического оборудования и предложил критерии оптимального дизайна. Все это он сопроводил интересными историко‐культурными эссе, проливающими свет на вопросы восприятия тела и его естественных потребностей в современной западной цивилизации. Отдельные главы исследования посвящены дизайну общественных туалетных комнат и санузлов для пожилых людей и инвалидов.

Спустя почти полвека материалы книги все еще остро актуальны — в строгом соответствии с наблюдениями автора о чрезвычайно медленном прогрессе в этой «запретной» и «закрытой» сфере.

Прекрасно, подробно и честно иллюстрированное издание в первую очередь адресовано интерьерным и промышленным дизайнерам, архитекторам и проектировщикам. Однако любой читатель, который не имеет отношения к профессиональному проектированию помещений, но обустраивает свое собственное жилье и ежедневно пользуется туалетом и ванной комнатой, найдет в книге множество полезных деталей и важных сведений.

«

Определяя критерии дизайна, связанного с главными гигиеническими процедурами (мытьем и выделением), нужно основываться на анализе этих процедур в нескольких аспектах. Во‐первых, в контексте сложного культурного и психологического отношения к ним — это отношение влияет на гигиенические ритуалы и на наши представления о приспособлениях для гигиены. Во‐вторых, в контексте анатомии и физиологии человека. И наконец, в контексте проблем прикладной эргономики этих процедур. Как известно, человек может отлично знать, что для него хорошо и полезно, но, кроме того, у него имеется масса других, более субъективных соображений — они противоречивы, непостоянны и недолговечны, но оказывают сильное влияние на решения в области дизайна. С другой стороны, человек телесный не меняется: его физические способности, ограничения и биологические потребности, с небольшими вариациями, одинаковы во всем мире, и тысячу лет назад они были почти такими же.

И хотя, с одной стороны, в нашем исследовании мы стремимся к скрупулезной объективности в обсуждении физиологических процессов, анатомии и антропометрии, с другой — мы вполне сознательно ограничиваем его рамками современной западной культуры. Следовательно, ниже представлен в известной степени компромисс между фактами и тем, как они воспринимаются в нашей реальности. Некоторые гигиенические практики других эпох и стран можно было бы настойчиво рекомендовать как физиологичные и полезные для здоровья — если бы только наши ценности, идеалы и образ жизни соответствовали тем социальным установкам, под влиянием которых формировались эти практики. Как мы покажем далее, при выработке критериев дизайна нужно решать столько же психологических и культурных проблем, сколько и чисто физиологических и технических. А иногда, рискнем заметить, все проблемы сводятся к культурно‐психологическим.

»

Из главы «Приспособления для личной гигиены»

«

…рассмотрим занятия, по сути не имеющие никакого отношения к гигиене, но типичные для санузла. Люди часто выбирают это место, в то же время используя его и по прямому назначению. В санузле курят, едят, пьют, читают, смотрят телевизор, слушают радио, говорят по телефону, играют, мастурбируют и так далее. Какое занятие основное, а какое — второстепенное, не всегда можно сказать наверняка: все зависит от мотивации. Например, если многодетная мать берет в ванную любимый журнал, нельзя сказать, чего ей хочется в первую очередь: помыться или почитать в тишине. Оба занятия могут быть одинаково важны для человека, который использует мытье как предлог для других личных дел.

Учитывать все это в дизайне не обязательно, но важно держать в уме, составляя представление о роли санузла в жизни конкретного человека и конкретного дома. Хотя в некоторых случаях специальные удобства нужны, их можно считать индивидуальными, а не универсальными. Тому, кто обдумывает новый санузел или ремонтирует старый, не помешает вспомнить свои привычки (и мечты), чтобы понять, какие роскошества можно себе позволить по сравнению с стереотипным санузлом.

»

Из главы «Прочие занятия в санузле»

Александр Кира (1928–2005) — почетный профессор архитектуры Корнеллского университета, преподавал на архитектурном факультете с 1957 года. В 1957–1963 годах работал заместителем директора Центра изучения дома и окружающей среды. Специализировался на вопросах человеческого поведения и потребностей в связи с предметным дизайном. Консультировал промышленные предприятия и правительства Европы и Соединенных Штатов. Сотрудничал с Институтом строительных исследований, был членом Общества эргономики и человеческих факторов. Автор множества публикаций и семинаров. Разработанное им эргономичное сиденье унитаза, выпущенное компанией «Американ стэндарт», получило премию журнала «Индастриал дизайн» и в 1974 году попало в коллекцию промышленного дизайна Музея современного искусства в Нью-Йорке.

Глава «Уход за промежностью»

(страницы 162–173 из книги в ПДФ, 332 КБ)

Бумажная версия Электронная версия

переводчик

арт-директор

метранпаж

верстальщики

иллюстратор

дизайнеры обложки

технический дизайнер

главный редактор

редактор

редактор указателя

корректор

менеджер

• Твердый переплет
• Объем — 524 стр.
• Формат — 144×216 мм
• Тираж — 3000 экз.
• ISBN 978‐5‐98062‐102‐5

Дата выпуска: 20.11.2018 Сообщения об опечатках, ошибках и неточностях, обнаруженных в книгах студии, с благодарностью принимаются по адресу [email protected]

Еще

Далее

Это может звучать как пустяк (или как жизнерадостный бред): «Пикчер» делает, чтоб в соцсетях полюбили какой-нибудь бренд. Чтобы счастлив был каждый клиент, уважение чтобы росло. Чтобы люди писали коммент, не используя слово «говно». Чтобы паблик, достигнув вершин, в нехорошее что-то не сполз.

«Сан узел» или «санузел»: как надо писать?

На чтение 2 мин Просмотров 2.8к. Опубликовано 13.03.2021

В нашей жизни все набирает темп и обороты: мы перестали говорить высокопарно, отошли от сложноподчиненных и сложносочиненных предложений, мы выбираем короткие синонимы к длинным словам и даже придумываем сокращения. Но как правильно писать эти сокращения? Разберем на примере словоформ «сан узел» и «санузел».

Как правильно пишется?

Существительное «санузел» произошло при слиянии прилагательного «санитарный», сокращенного до морфемы «сан», и существительного «узел».

Сложносокращенные слова, образованные путем слияния морфемы с целым словом, пишутся слитно, поэтому верным написанием является словоформа «санузел».

Морфемный разбор слова «санузел»

Имя существительное «санузел» − двусоставное или двухкорневое слово, имеющее в своем составе корни «-сан-» и «-узел-». Нулевое окончание и основа слова «санузел».

санузел

Примеры предложений

1. Делать разводку в многоквартирном доме – та еще задача: сантехники бились целый день над прокладкой труб в санузле для повышения эстетичности и в то же время сохранения функциональности.
2. У нас на работе есть замечательный клининг-менеджер, она держит в чистоте и свежести санузел нашей огромной компании, как никто другой, а ведь эта мелочь, что характеризует всю компанию.
3. Пришлось срочно подать заявление в ЖЭК, так как у меня забился санузел, ведь при медленном реагировании это обернется большой катастрофой.

Ошибочное написание слова «санузел»

Ошибочным написанием слова «санузел» будут словоформы «сан узел» или «сан-узел».

Например, «в новой квартире не установлен сан узел, поэтому мы не можем сразу переехать».

Заключение

В письменной речи орфографической нормой является слитный вариант − «санузел».

Существует однозначное правило, что сложносокращенные слова пишутся только слитно без каких-либо исключений.

Обустраиваем ванную и санузел в новостройке | Блог

Один из аргументов в пользу покупки >квартиры от застройщика в Москве – возможность сделать планировку и отделку в соответствии со своим вкусом. Решиться на глобальную переделку обжитой квартиры бывает сложно. Даже если вы не обживали её, а купили на вторичном рынке, и далеко не всё вам в ней нравится. Одна мысль о том, что, например, в ванной и санузле придётся заменить сантехнику, сбить плитку, демонтировать дверную коробку… А если вы ещё и перепланировку задумали, то к этому «заманчивому» набору работ добавится и разборка стен.

Другое дело – новостройка. Тут вы начинаете с чистого листа и идти на компромиссы бывает нужно ну разве что в отношении цены стройматериалов и сантехники, находя золотую середину между своими желаниями и возможностями. Например, разобрать неоштукатуренную межкомнатную стену – дело считанных часов.
 

Нужна ли перепланировка

Идеи у владельцев квартир бывают самые разные. Если жители хрущёвок мечтают о раздельном санузле, то жители новостроек иногда разбирают стенку, наоборот, получая объединённый с ванной, но зато просторный санузел.

Такая ванная может стать вашим любимым местом отдыха: >Дом Дыхание, интерьер в стиле Nature

Иногда тем, кто решил >купить трехкомнатную квартиру в новостройке, два санузла кажутся ненужным излишеством . Переделка меньшего их них в кладовку кажется весьма соблазнительной.

Стоит ли заниматься подобными вещами? Тут нужно учесть, что стандартная планировка от застройщика ориентирована на то, чтобы по возможности соответствовать требованиям среднестатистического покупателя. Всем не угодишь. Если планировка вас принципиально не устраивает, то квартира в новом монолитном доме – идеальный вариант для реализации  собственных идей. Единственное НО – стоит ограничиться такой перепланировкой, которую можно легко согласовать.  Например, не увеличивать санузел или ванную за счёт жилой площади.

Если вы собираетесь объединить санузел и ванную комнату или переделать один из санузлов, например, в кладовку, подумайте, не создаст ли это вам неудобства в будущем. Для большой семьи второй санузел не может быть лишним.

Пример планировки >квартиры в Кунцево

Но если вы уверены, что у вас не будет очереди у двери в санузел – то почему бы полностью не переделать всё по своему вкусу? У объединённого санузла есть важные преимущества:

• В просторном помещении просто приятно находиться;
• Увеличенная площадь позволяет разместить большую ванную, биде и другие приятные излишества, например, мини-сауну;
• Все удобства в одном месте – это удобно, не нужно делать лишних телодвижений.

Что и куда поставить

Биде – вещь, бесспорно, удобная и полезная, но если площади под него не хватает, можно ограничиться гигиеническим душем.

Какой бы привлекательной вам ни казалась идея единого пространства, рассмотрите вариант с установкой тонкой перегородки, отделяющей уголок с унитазом от остального помещения. Варианты со шторками, как в хрущёвках и сталинках, даже не рассматривайте. Это очень уж неэстетично.

Даже в большом помещении нужно рационально использовать пространство. Например, тумбочка под раковиной выполняет не только декоративную функцию, но и позволяет хранить множество полезных мелочей. А если для установки раковины вы используете длинную столешницу – под ней можно разместить ещё и стиральную машинку.

Вместо громоздкой душевой кабинки всё чаще в ванной просто отделяют зону для душа перегородкой и делают в ней наклонный пол со сливом. В этом случае и вариантов размещения больше, и размер можно по своему вкусу выбрать, и в плане дизайна нет ограничений.

Современная душевая кабинка: >Дом Дыхание, интерьер в стиле Minimal

Решая вопрос, что и куда поставить, думайте не только о практичности, но и об эстетической стороне вопроса. Унитаз не должен находиться на самом видном месте. Спрячьте его в укромный уголок или за перегородку. И помните, что человеческому глазу приятна симметрия.  Исходите из этого правила, когда для какого-либо из предметов интерьера есть несколько вариантов размещения.

Если жилым комнатам и кухням архитекторы стараются придать идеальную прямоугольную форму, то на ванных комнатах и санузлах им иногда приходится отыгрываться. Появлению лишних углов и ниш способствуют и колодцы с коммуникациями. Постарайтесь даже неправильную форму помещения использовать на пользу планировке и дизайну. Например, большая ниша может стать идеальным местом для установки ванной, маленькая – для обустройства душа.

Ремонт – дело хлопотное. Но наблюдать за тем, как на месте голых стен вашей >квартиры рядом с метро появляется интерьер вашей мечты – не меньшее удовольствие, чем жизнь в новой квартире. И помните, даже банальный полотенцесушитель можно превратить в дизайнерский элемент интерьера.

Раздельный или совмещённый санузел в 2022 году

Быть или не быть совмещённому санузлу, ведь это плюсы и минусы в одном флаконе? Почему старый вариант снова стал популярным, и нужно ли разделение? Давайте обо всё по порядку.

Раздельный санузел: плюсы и минусы

Два отдельных помещения под туалет и ванную комнату – так ли это хорошо для жильцов? Для кого этот вариант удобен:

1. Разделение актуально, если семья большая, в ней есть дети, старики, домашние питомцы. Утренние и вечерние гигиенические процедуры, естественные потребности в течение дня – здесь придётся учитывать активность каждого жильца, если есть желание жить спокойно и без конфликтов.

2. Пенсионеры, успевшие прочувствовать на себе все «прелести» совмещённого туалета, стремятся к разделённому помещению, поскольку чувствуют себя в нём комфортно.

Если раздельные комнаты для кого-то представляют интерес, то это уже можно считать плюсом. Также нельзя оспорить преимущества стены или перегородки такого санузла, не дающей проникать неприятным запахам, как в ванную, так и на кухню, обычно, располагающуюся рядом.

Главные минусы таких помещений – небольшой размер ванной, не говоря о туалете, который просто крохотный. В стандартных квартирах они, в основном, находятся в коридоре, поэтому открывающиеся, неудобно расположенные двери, мешают проходу. Столь малые пространства создают чувство замкнутости и дискомфорта. Из-за такой планировки в ванной не удаётся поместить раковину, тем более, стиралку. Иногда ситуацию спасает сдвигание проёма и перевешивание двери, но при катастрофически маленьком пространстве это вряд ли решит проблему. И ещё отсутствие какого-либо декора, сплошная функциональность.

Комплексный ремонт квартир под ключ

• Всё включено
  В стоимость ремонта входит всё: работы, материалы, документы.

• Без вашего участия
  После согласования проекта мы беспокоим хозяев только при сдаче ремонта.

• Цена известна заранее
  Стоимость ремонта фиксируется в договоре.

• Фиксированный срок ремонта
  Ремонт квартиры под ключ за 3,5 месяца. Срок закреплен в договоре.

Подробнее о Сделано

Дизайнеры советуют выбирать светлые тона отделки, использовать зеркала и глянцевые поверхности, чтобы зрительно расширить комнату. Но это поможет только психологически улучшить обстановку, остальные недостатки реально исправить, сделав совмещение.

Интересный факт! По статистике владельцы чаще решаются на объединение ванной и туалета, нежели на разделение совмещённой комнаты.

Совмещенный санузел: плюсы и минусы

К совмещенным удобствам у многих неоднозначное отношение. Это и понятно, в прошлом веке других и не было, а когда появились две крошечные, отдельные клетушки, это стало поводом к повышению статуса квартиры и личной гордости хозяев. Но теперь интерес к совмещению возвращается. Чем это вызвано:

1. Считается, что в большой комнате приятней и комфортней принимать ванну.

2. Не выходя из одной комнаты, можно провести все процедуры по личной гигиене.

3. Больше площадь – больше мебели, и стиральная техника в таком месте выглядит уместнее, чем на кухне или в коридоре.

В больших домах и квартирах есть тенденция к обустройству двух видов туалета, разделённого и совмещённого. Последний имеет приличную площадь, позволяющую разместить не только ванную, душевую и унитаз, но и биде, стиральную машину, а иногда и джакузи.

Правильно зонированную комнату можно оригинально обставить, добавить к интерьеру комнатные цветы, интересные детали декора и аксессуары. Функциональность и привлекательный вид такого санузла, безусловно, его достоинство.

Ознакомимся с минусами общей ванной:

1. Досадные запахи, даже при использовании вытяжки и освежителя.

2. Малая площадь, если брать типовые, многоквартирные дома.

3. Высокая влажность в помещении.

4. В больших семьях – необходимость ожидания, чтобы попасть в туалет.

Выход – сооружение перегородки, отделяющей две функциональные зоны. Кстати, дизайнеры считают, что совсем необязательно делать настоящую кирпичную кладку, а достаточно небольшой стены из влагостойких листов гипсокартона. Можно и вовсе обойтись без утомительной переделки, используя для разделения перегородку-ширму, которую всегда можно убрать.

Как из совмещенного санузла сделать раздельный?

Планировка разделённого помещения может выглядеть следующим образом:

1. Около одной из стен по её длине располагается унитаз, раковина и стиральная машинка.

2. Продольно другой находится ванна. Если места совсем мало, эффектно будет смотреться угловой вариант. Дополнить пространство могут подвесные полки для косметики и гигиенических принадлежностей.

Если полное разделение не принципиально, душевую или ванну можно отделить от туалета тонким перестенком, а ванну закрывать шторкой. Но это не уменьшит влажности, зато с такой задачей справится бельевая вытяжная электросушилка.

Самостоятельно провести разделение возможно, но, довольно сложно, так как перепланировка включает ряд серьёзных работ, требующих навыков и опыта:

1. Понадобится демонтировать половое покрытие и удалить бетонное основание.

2. Заменить старые трубы водопровода и замаскировать их под плиткой.

3. Сделать новую стяжку при помощи цементно-песчаного раствора или самовыравнивающейся смеси.

4. Установить стену или перегородку.

Возведение капитальной стены сопряжено со многими трудностями, поэтому строители советуют использовать пластиковую или каркасную перегородку, низкую стенку, узкую мебель, панель из стекла.

Логично, что наряду с обновлением пола владельцам потребуется освежить кафель, но до этого нужно удалить плитку, при кривизне стен – сделать их ровными при помощи штукатурки, а затем отделать керамикой. В новой квартире с черновой отделкой этот процесс может оказаться ещё сложнее. 

Так раздельный или совмещённый санузел? Всё относительно, а универсальных достоинств нет ни у одного из вариантов, всё зависит от состава семьи, образа жизни и размера площади. Если же нужна перепланировка, предстоит демонтаж, возможно, перемещение ванной, новая облицовка. Такие работы лучше проводить в совокупности, сочетая их с ремонтом квартиры. Комплексные работы – очевидная выгода для владельцев, это экономия времени и средств, ценные рекомендации архитектора и качественно разделённое пространство.

%d1%81%d0%b0%d0%bd%d1%83%d0%b7%d0%b5%d0%bb — English translation – Linguee

Система bb workspace относится к […] классу ECM-систем (Enterprise Content Management) и поддерживает полный жизненный цикл […] управления документами от создания и регистрации, до архивного хранения в отдельных базах данных за каждый календарный год. moscow-export.com	Bb workspace system belongs to ECM-systems […] (Enterprise Content Management) and supports full lifecycle of document management […] starting from creation and registration to archival storage in separate databases for each calendar year. moscow-export.com
bb) Место производства, свободное […] от вредного организма – место производства, где данный вредный организм отсутствует, и […] где оно официально поддерживается, cc) Участок производства, свободный от вредного организма — Определённая часть места производства, для которой отсутствие данного вредного организма научно доказано, и где в случае необходимости оно официально поддерживается в течение определённого периода времени, и которая управляется как отдельная единица, но таким же образом, как и свободное место производства. fsvfn.ru	bb) Pest free place of production […] denotes to a place of production where a specific type of pest is not present and the […] place is officially protected, 3 cc) Pest free production site denotes to a production area where a specific type of pest is not present and this status is officially protected for a certain period of time and to a certain part of production area administered as a separate unit as in the case of place of production free from pests. fsvfn.ru
S&P также понизило оценку риска перевода и […] конвертации валюты для украинских […] несуверенных заемщиков с «BB» до «BB—», однако подтвердило краткосрочные […] рейтинги Украины по […] обязательствам в иностранной и национальной валюте на уровне «В», рейтинг по национальной шкале «uaAA» и рейтинг покрытия внешнего долга на уровне «4». ufc-capital.com.ua	S&P also downgraded the risk of currency transfer and […] conversion for Ukrainian non-sovereign […] borrowers from BB to BB-, but confirmed the short-term ratings […] of Ukraine for liabilities […] denominated in foreign and domestic currencies – at B level, its national scale rating — uaAA and foreign debt coverage rating – at the level 4. ufc-capital.com.ua
Самостоятельная […] финансовая позиция Самрук-Энерго на […] уровне рейтинговой категории BB отражает преимущество вертикальной […] интеграции, так как деятельность […] компании включает весь процесс выработки энергии, начиная от добычи угля и заканчивая генерацией и распределением электрической и тепловой энергии. halykfinance.kz	SE’s standalone business and financial profile […] is assessed at BB rating category, which benefits […] from its vertical integration as its […] activities range from coal mining to generation and distribution of power and heat. halykfinance.kz
bb) проводить регулярный […] обзор процесса дальнейшего осуществления Пекинской платформы действий и в 2015 году в установленном […] порядке собрать все заинтересованные стороны, включая гражданское общество, для оценки прогресса и проблем, уточнения задач и рассмотрения новых инициатив через 20 лет после принятия Пекинской платформы действий daccess-ods.un.org	(bb) To review regularly […] the further implementation of the Beijing Platform for Action and, in 2015, to bring together all […] relevant stakeholders, including civil society, to assess progress and challenges, specify targets and consider new initiatives as appropriate twenty years after the adoption of the Beijing Platform for Action daccess-ods.un.org
bb) содействовать созданию […] у женщин и девочек положительного представления о профессиональной деятельности в области науки […] и техники, в том числе в средствах массовой информации и социальных средствах информации и через информирование родителей, учащихся, преподавателей, консультантов по вопросам профориентации и разработчиков учебных программ, а также посредством разработки и расширения других стратегий, призванных стимулировать и поддерживать их участие в этих областях daccess-ods.un.org	(bb) Promote a positive image […] of careers in science and technology for women and girls, including in the mass media and […] social media and through sensitizing parents, students, teachers, career counsellors and curriculum developers, and devising and scaling up other strategies to encourage and support their participation in these fields daccess-ods.un.org
Политика управления денежными средствами Компании ограничивает суммы финансовых активов, которые можно содержать в каком-либо из банков, в зависимости от размера капитала уровня такого банка и его долгосрочного кредитного рейтинга, присвоенного агентством Standard & Poors (например, не более 40% для банка с рейтингом «BB» на 31 декабря 2010 года). kmgep.kz	The Company’s treasury policy limits the amount of financial assets held at any one bank to the lower of a stipulated maximum threshold or a percentage of the bank’s Tier I capital, which is linked to the banks long term counterparty credit rating, as measured by Standard and Poor’s rating agency, (e.g. not greater than 40% for a BB rated bank at December 31, 2010). kmgep.kz
bb) меморандум о взаимопонимании […] между национальным управлением Румынии по противодействию отмыванию денежных средств и […] секретариатом по противодействию отмыванию денег и имущества Парагвая о сотрудничестве в области обмена данными финансовой разведки об отмывании денег и финансировании терроризма, подписанный в Бухаресте, декабрь 2008 года, и Асунсьоне, декабрь 2008 года daccess-ods.un.org	(bb) Memorandum of understanding […] between the Romanian National Office for Preventing and Combating Money-laundering and […] the Paraguayan Secretariat for Prevention of Money-laundering or Property on cooperation in financial intelligence exchange related to money-laundering and terrorist financing, signed in Bucharest, December 2008, and in Asunción, December 2008 daccess-ods.un.org
AccessBank признан самым надежным банком в […] Азербайджане международным […] рейтинговым агентством Fitch («BB+ прогноз — стабильный»), […] а также на ежегодных наградах компании […] Global Finance (2011) и Издательской Группы Euromoney (в 2012, 2011 и 2010 году) назван «Лучшим Банком Азербайджана» и получил награду The Banker «Банк года» (2011). anskommers.ws	AccessBank is recognized as the Most Reliable […] bank in Azerbaijan by Fitch […] International Ratings (‘BB+ Outlook Stable‘), and as «The […] Best Bank in Azerbaijan» by Global […] Finance (2011) and Euromoney (2012, 2011 and 2010) in their annual awards as well as «The Bank of the Year» by The Banker (2011). anskommers.ws
Еще больше положение компании в […] […] глазах  рынка было ухудшено решением рейтингового агентства S&P поместить кредитный рейтинг ENRC  BB+ на “credit watch negative”, что подразумевает повышенную вероятность падения рейтинга компании в ближайшие […] три месяца. halykfinance.kz	To make things even worse, S&P placed ENRC’s BB+ credit rating on “credit watch negative”, which implies a higher probability of a downgrade into junk territory over the next three months. halykfinance.kz
В июне 2012 года Международным рейтинговым агентством Fitch Ratings повышены долгосрочные рейтинги Краснодарского края, а также выпуски облигаций в иностранной и национальной валюте с уровня BB до BB+. pwc.ru	In June 2012 international ratings agency Fitch Ratings upgraded the long-term ratings for Krasnodar Territory, as well as foreign and national currency long-term issuer default ratings from ‘BB’ to ‘BB+’, and affirmed Krasnodar’s short-term rating at ‘B’. pwc.ru
Долгосрочный рейтинг в иностранной и национальной валюте подтвержден на уровне «BB». telecom.kz	The long-term rating in foreign and national currency was confirmed at “BB” level. telecom.kz
1BB 2 b iii 2 Добыча Летучие выбросы (исключая удаление газа и сжигание в факелах) из газовых скважин через входные отверстия на устройствах переработки газа или, если обработка не требуется, в точках стыковки систем транспортировки […] газа. ipcc-nggip.iges.or.jp	1B 2 b iii 2 Production Fugitive emissions (excluding venting and flaring) from the gas wellhead through to the inlet of gas processing plants, or, where processing is not required, to the tie-in points on gas transmission systems. ipcc-nggip.iges.or.jp
Если ‘Быстрый ответ’ разрешен, поле для ответа появится после сообщений на странице, но Вы […] должны напечатать Ваше сообщение, также […] можно использовать BB Код и Смайлы вручную, […] если Вы выберете использование этого. ipribor.com.ua	If ‘Quick Reply’ has been enabled, a simple reply field will also appear […] after the post(s) on a page, but you’ll have to […] type your Bulletin Board Code and Smileys […] manually if you choose to use it. ipribor.com
Модели BJ и BB стали первыми марками холдинга […] Mack, построенными под влиянием новых транспортных веяний — машины способные […] перевозить более тяжелые и объемные грузы с большей скоростью. trucksplanet.com	The Models BJ and BB were the first trucks of Mack […] Company, built under the influence of new transport trends — machines […] capable of carrying heavy and bulky loads with greater speed. trucksplanet.com
В мае 2012 года рейтинговое агентство Fitch Rating повысило долгосрочные рейтинги Новосибирской […] области в иностранной и национальной […] валюте с уровня «BB» до «BB+», а также долгосрочный […] рейтинг по национальной шкале – […] с уровня «AA-(rus)» до «AA(rus)». pwc.ru	In May 2012, Fitch Ratings changed its long-term rating for the Novosibirsk […] Region (in foreign and local currency) […] from BB to BB+, and its long-term national-scale […] rating from AA-(rus) to AA(rus). pwc.ru
Используйте сигнал BB или синхронизирующий сигнал уровня HDTV 3 в качестве […] внешнего синхронизирующего сигнала. service.jvcpro.eu	Make use of BB signal or HDTV 3 level synchronizing signal as the external […] synchronizing signal. service.jvcpro.eu
Вторая категория (BBB, BB, B) — стартап имеет готовый […] или почти готовый (тестирующийся) продукт и начал привлекать первых […] клиентов, однако пока не демонстрирует высоких темпов роста клиентской базы и доходов. digitaloctober.ru	Second category (BBB, BB, B) — the startup has […] a finished or almost finished (at the testing stage) product and has started […] attracting its first clients, but has not get demonstrated a high income or client base growth rate. digitaloctober.com:80
16.11.2009 МРСК Центра присвоен […] кредитный рейтинг S&P «BB—/B/ruAA-» прогноз «Стабильный», […] свидетельствующий о способности […] и готовности Компании своевременно и в полном объеме выполнять свои финансовые обязательства. euroland.com	16.11.2009 IDGC of […] Centre was assigned a BB-/B/ruAA— credit rating […] (“Stable”) by S&P, thus testifying to the Company’s capability […] and readiness in the performance of its financial obligations. euroland.com
Международное рейтинговое агентство Fitch повысило приоритетный необеспеченный рейтинг эмиссии еврооблигаций TNK-BP International Ltd /ТНК-ВР/ на сумму 700 млн долл. с уровня «BB+» до «BBB-, а также приоритетный необеспеченный рейтинг гарантированной программы по выпуску долговых обязательств объемом 5 млрд долл. и существующего выпуска облигаций в рамках программы в размере 1,5 млрд долл. с уровня «BB+» до «BBB-. tnk-bp.com	The international rating agency Fitch raised the priority unsecured rating of the issue of eurobonds of TNK-BP International Ltd. (TNK-BP) by $700 million from the level BB+ to BBB- and the priority unsecured rating of the issue of debt securities for $5 billion and the current issue of bonds for program implementation for $1.5 billion from the level BB+ to BBB-. tnk-bp.com
bb) должны быть упакованы […] в закрытые контейнеры, которые были официально опечатаны и имеют регистрационный номер зарегистрированного […] питомника; этот номер должен быть также указан в фитосанитарном сертификате в разделе «Дополнительная декларация. fsvfn.ru	bb) be packed in closed containers […] which have been officially sealed and bear the registration number of the registered […] nursery; this number shall also be indicated under the rubric “Additional Declaration” on the Phytosanitary Certificate. fsvfn.ru
После того как вы загрузите изображение, вы […] сможете поместить его в своих сообщениях, […] используя специальный BB код, который отображается […] под изображением при просмотре на полный экран. forum.miramagia.ru	When you have uploaded a picture, you can place it in your […] posts by using the BB code text that is displayed […] below the image when you view it at full size. forum.miramagia.com
В нее входят 6 базовых […] шасси с дополнительным индексом BB и колесными формулами 4×4, 6х6 и 8×8 (модели от 16.33ОBB до 41.460BB) с полезной нагрузкой 8-27 т и […] рядными 6-цилиндровыми […] двигателями мощностью 326-460 л.с. Эту гамму замыкают седельные тягачи BBS (6×6/8×8) с допустимой нагрузкой на седло от 12 до 30 т, приспособленные для работы в составе автопоездов полной массой до 120 т и развивающие максимальную скорость 90 км/ч. Их оснащают 660-сильным дизелем V10, а наиболее тяжелые машины комплектуют автоматизированной 12-ступенчатой коробкой передач ZF. trucksplanet.com	It has a bolster payload from 12 to 30 […] tons and GCVW is up […] to 120 tons. Maximum speed is 90 km/h. The semi-tractors are equipped with a 660 hp diesel engine V10, and the most heavy trucks are […] used an automatic 12-speed transmission ZF. trucksplanet.com
Для целей повышения безопасности и защиты корпоративной информации, СКУД bb guard является не просто профессиональным устройством контроля доступа с распознаванием лица, а предоставляет возможность интеграции как с системой bb time-management (с последующим формированием различных отчетов о посещаемости сотрудников […] для целей финансовой мотивации), […] так и c третьими устройствами, такими как: электрические замки, сигнализация, датчики и т.д. moscow-export.com	In order to increase security of corporate information, bb guard is not only a professional device for access control with face recognition, it also presents the possibility of integration with system bb time-management (with subsequent formation of various reports of staff attendance for their motivation) […] and with outside devices such as  electric locks, alarms, sensors, etc. moscow-export.com
Оба этих варианта добавляют связь к оригинальному сообщению, […] показывая имя автора, дату и время […] сообщения, в то время как BB Код тэг Цитировать указывает […] нужное сообщение без этой дополнительной информации. ipribor.com.ua	Both these options add a link to the original post showing the name of the poster and the date and […] time of the post, whereas the […] Bulletin Board Code quote tag simply quotes the relevant post […] without this additional information. ipribor.com
Насос типа MSD имеет самый широкий спектр гидравлических характеристик из всех […] многоступенчатых насосов класса BB3 на рынке. sulzer.com	The MSD pump has the broadest […] hydraulic coverage of any BB3 type multistage pump […] in the market. sulzer.com
Также нельзя не упомянуть, что серьезным прорывом Банка стало получение самого высокого рейтинга среди всех частных банков страны со 100%-ным местным капиталом (одновременно это и второй лучший рейтинг среди всех частных банков Азербайджана) от […] международного рейтингового агентства Standard & […] Poor’s — долгосрочный ‘BB—‘ и краткосрочный […] ‘B’, прогноз изменения рейтинга — «стабильный». pashabank.az	It should be also noted that receiving highest rating among all private banks of the country with 100 % local capital (simultaneously ranking second in rating among all private banks of Azerbaijan) from the […] International Rating Agency Standard & […] Poor’s: long-term and short-term BB— B with […] «stable» outlook has become a significant breakthrough of the Bank. pashabank.az

Синоатриальный узел – обзор

Синоатриальный узел

Синоатриальный узел млекопитающих представляет собой большую структуру в форме запятой, головная часть которой расположена в месте соединения правой верхней полой вены и правого предсердия, а хвостовая область расположена вдоль терминальная криста. Эти области представляют разные клеточные линии, о чем свидетельствуют их уникальные профили экспрессии. Головка САН, составляющая до 75% объема САН, развивается из миокарда венозного синуса (СВ) и сохраняет сигнатуру СВ Shox2 ⁺ ;Tbx3 ⁺ ;Tbx18 ⁺ ;Nkx2-5 ^— . ^36,37 Напротив, рабочие предсердные миоциты происходят из мезодермальных предшественников второго поля сердца и экспрессируют Nkx2-5 ⁺ ;Shox2 ^— ;Tbx3 ^— ;Tbx18 ^— . Хвостовой домен SAN имеет профиль экспрессии между профилем области головы и предсердного миокарда, экспрессируя Shox2 ⁺ ; Исследования по отслеживанию клонов показали, что хвост SAN происходит из миокарда SV, но теряет экспрессию Tbx18 во время развития. ³⁷

Правильная разработка SAN зависит от соответствующей экспрессии Tbx5, Shox2, Tbx18 и Tbx3 (см. рис. 29-4, B ). Экспрессия Tbx5 в венозном синусе является критическим регулятором сигнатуры SAN благодаря его действию на репрессор транскрипции Tbx3 и фактор транскрипции гомеобокса Shox2. ^34,38 Гомозиготные мыши Tbx5 ^del/del эмбрионально погибают на E10.5 из-за тяжелой гипоплазии синоатриальной области и примитивного LV. ²⁷ Микроматричный анализ гетерозиготных по Tbx5 сердец выявил, что Tbx3 и Shox2 являются мишенями со значительно сниженной экспрессией, и оба фактора показали сниженную экспрессию в синоатриальной области. ^34,38

Как указывалось ранее, Tbx3 экспрессируется во всем развивающемся и зрелом CCS (за исключением сети Пуркинье) и подавляет программирование, специфичное для камеры. Подобно Tbx5, Tbx3 демонстрирует критическую зависимость от дозы для правильной дифференцировки и гомеостатического поддержания проводящей системы. ³⁹ Анализ мутантных мышей Tbx3 выявил дозозависимый фенотип SAN с различной степенью дисфункции синусового узла и неадекватной экспрессией генов, специфичных для камеры (Cx43, Cx40 , Nppa, Scn5a ) в области SAN. Хотя общая структура SAN является нормальной, объем SAN был уменьшен примерно на 45-60%, хотя этот фенотип не всегда наблюдался у всех мутантов Tbx3 при поправке на вес. ^16,29,37,39 Эктопическая гиперэкспрессия Tbx3 в предсердном миокарде приводит к неадекватной супрессии камерных генов и усилению профиля гена SAN. ²⁹ Эти данные свидетельствуют о том, что Tbx3 не важен для формирования SAN, но важен для установления и поддержания надлежащего программирования гена кардиостимулятора.

Shox2 необходим для формирования синоатриальных клапанов и развития синоатриального узла. ⁴⁰ Мыши с дефицитом Shox2 эмбрионально смертельны из-за тяжелой брадикардии в условиях гипоплазии SAN. ^40,41 Оценка региона SAN Shox2 ^{− / −} выявила снижение уровня Tbx3 и канала кардиостимулятора HCN4, что указывает на нарушение дифференцировки. ⁴¹ Подавление Tbx3 приводило к эктопической экспрессии генов камерного миокарда ( Nppa, Cx43, Cx40) в пределах SAN. Кроме того, Nkx2-5, который в норме отсутствует в миокарде SAN, экспрессировался эктопически в области SAN. ⁴⁰ Репортерные анализы люциферазы показали, что Shox2 отрицательно регулирует экспрессию Nkx2-5, известного ингибитора экспрессии Tbx3 и Hcn4. ¹⁶ Таким образом, Shox2 способствует развитию SAN путем подавления экспрессии Nkx2-5, тем самым предотвращая предсердную миокардиализацию области SAN. ⁴¹

Левосторонний синоатриальный узел (L-SAN) формируется параллельно с правосторонним SAN (R-SAN), но в процессе развития регрессирует и соединяется с левым предсердием. ⁵ Аномальное сохранение остатков L-SAN считается источником триггеров аритмии левого предсердия. ⁴² Гомеодоменовый фактор транскрипции Pitx2c, который регулирует лево-правую асимметрию, непосредственно регулирует резорбцию L-SAN. ⁴³ У мышей с дефицитом Pitx2c неизменно развивается стойкий L-SAN, который имеет идентичный профиль экспрессии генов с R-SAN. ¹⁶ Следовательно, спецификация L-SAN зависит от сигнализации Shox2. Pitx2c непосредственно репрессирует экспрессию Shox2 в развивающемся миокарде венозных синусов и во взрослом левом предсердии, что приводит к регрессии L-SAN. ⁴² Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили область рядом с PITX2 в качестве ключевого локуса предрасположенности к мерцательной аритмии. ⁴⁴ Интересно, что гаплонедостаточность Pitx2c увеличивала предрасположенность к предсердным аритмиям, подтверждая данные GWAS. ⁴²

Важность Tbx18 в формировании SAN была выявлена ​​у мышей с нокаутом, у которых было выявлено заметное уменьшение объема головки SAN либо из-за неспособности расширить пул мезенхимальных предшественников, либо из-за неспособности дифференцироваться в клетки SAN. ³⁷ Однако область хвоста не пострадала. ³⁷ Несмотря на это уменьшение объема САН, функция синусового узла была нормальной из-за остаточной ткани хвоста САН. ³⁷ Двойные гетерозиготные эмбрионы Tbx3 и Tbx18 продемонстрировали нормальное развитие SAN, что указывает на отсутствие взаимодействия на генетическом уровне.Кроме того, дефицит Tbx3 не влиял на уровни Tbx18 и Shox2, что позволяет предположить, что Tbx3 функционирует ниже этих факторов. ⁴⁵

Подобно Tbx3, гетерологичная экспрессия Tbx18 приводит к репрессии транскрипции Cx43. ⁴⁵ Таким образом, Shox2 и Tbx18 являются критическими регуляторами формирования SAN, тогда как Tbx3 вместе с Tbx18 поддерживают соответствующую сигнатуру кардиостимулятора, обеспечивая оптимальную функцию.

Физиология синоатриального узла — StatPearls

Введение

Мартин Флэк, студент-медик, первым открыл синоатриальный (СА) узел в начале 1900-х годов.СА (синусовый) узел представляет собой скопление миоцитов с пейсмекерной активностью. В нормальных условиях он генерирует электрические импульсы, которые задают ритм и частоту сердечных сокращений. Масса синусового узла слишком мала, чтобы создать значительный электрический сигнал, который можно обнаружить на электрокардиограмме (ЭКГ). Вместо этого об активности водителя ритма узла SA следует косвенно судить по зубцам P, генерируемым предсердной активностью. Любая дисфункция синусового узла может повлиять на частоту и ритм сердца.Замечание и понимание различных типов дисфункции синусового узла может помочь в принятии управленческих решений.[1][2][3]

Вопросы, вызывающие озабоченность

Основная функция СА-узла — действовать как нормальный водитель ритма сердца. Он инициирует потенциал действия, в результате которого электрический импульс проходит через систему электропроводности сердца, вызывая сокращение миокарда. В отличие от клеток предсердий и желудочков, клетки водителя ритма в синусовом узле не имеют фазы покоя.Вместо этого у этих клеток есть потенциал водителя ритма, при котором они начинают автоматически деполяризоваться после окончания потенциала действия.

Дисфункция синусового узла может быть результатом ишемии или некроза клеток кардиостимулятора из-за уменьшения артериальной крови, вторичного по отношению к ухудшению состояния коронарной артерии или инфаркту миокарда. В таких случаях узел SA не будет функционировать должным образом и может привести к состоянию, известному как синдром слабости синусового узла. Без нормальной функции синусового узла или блокады импульса синусового узла другие миоциты с автоматизмом или эктопическим фокусом станут новым водителем ритма.

Функция

СА-узел, также известный как синусовый узел, представляет собой серповидное скопление миоцитов, разделенных соединительной тканью и занимающее площадь в несколько квадратных миллиметров. Он расположен в месте соединения crista terminalis в верхней стенке правого предсердия и отверстия верхней полой вены. Эти клетки обладают способностью самопроизвольно генерировать электрический импульс. Именно комплексная активность этих так называемых пейсмекерных клеток образует узел SA.Этот электрический импульс затем передается перинодальными клетками или переходными (Т) клетками в правое предсердие, а затем через остальную часть системы электропроводности сердца, что в конечном итоге приводит к сокращению миокарда и распределению крови по остальным частям тела. Синусовый узел непрерывно генерирует электрические импульсы, тем самым задавая нормальный ритм и частоту в здоровом сердце. Следовательно, узел SA называют естественным водителем ритма сердца.

Механизм

Частота сердечных сокращений может существенно различаться в зависимости от различных факторов окружающей среды и физиологических факторов.В покое узловые миоциты СА деполяризуются с собственной частотой от 60 до 100 ударов в минуту, что обычно считается нормальной частотой сердечных сокращений. Вегетативная нервная система жестко контролирует вход в синусовый узел. Вегетативные волокна регулируют возбуждение синусового узла, чтобы инициировать начало последующих сердечных циклов и, таким образом, влиять на частоту сердечных сокращений. Парасимпатический вход замедляет скорость производства потенциала действия, тем самым уменьшая частоту сердечных сокращений; с другой стороны, симпатический вход увеличивает скорость производства потенциала действия, тем самым увеличивая частоту сердечных сокращений.Этот жесткий регулируемый контроль над синусовым узлом позволяет сердцу адаптироваться к различным физиологическим факторам стресса, воздействующим на организм. Например, сердце реагирует на повышенную потребность организма в кислороде во время физических упражнений, увеличивая симпатическую активность и увеличивая частоту сердечных сокращений.

Поскольку синусовый узел состоит из нескольких миоцитов, первый миоцит, производящий электрический импульс, не всегда один и тот же. Это называется смещением кардиостимулятора. Например, один миоцит может продуцировать потенциал действия быстрее, чем миоцит, выработавший предыдущий потенциал действия, что приведет к увеличению частоты сердечных сокращений в пределах нормы.Это считается высшей сменой. Однако миоциты могут также производить потенциалы действия, которые медленнее, чем предыдущий потенциал действия. Это может привести к снижению частоты сердечных сокращений, все еще в пределах нормы, и считается неполноценным сдвигом. Сдвиг в происхождении активности водителя ритма СА-узла, по-видимому, зависит от преобладающей симпатической или парасимпатической активации. При симпатическом преобладании источник, по-видимому, появляется более высоко в пределах синусового узла, в то время как при парасимпатическом преобладании источник, по-видимому, появляется ниже в пределах синусового узла.

Патофизиология

Нормальный синусовый ритм

При нормальном синусовом ритме (НСР) ритм исходит из синусового узла. Ритм часто правильный с постоянными интервалами Р-Р. Когда ритм имеет некоторую неравномерность, это известно как синусовая аритмия. В целом нормальная частота сердечных сокращений у взрослых составляет от 60 до 100 ударов в минуту. Однако существуют нормальные вариации в зависимости от возраста и пола человека. Синусовый ритм с частотой выше нормы называется синусовой тахикардией, а частота ниже нормы называется синусовой брадикардией.

При NSR зубец P имеет продолжительность менее 120 миллисекунд и высоту менее 0,15–0,25 мВ в отведении II. Допустимый максимум варьируется в зависимости от свинца. Если в отведении V1 имеется двухфазный зубец P, терминальный компонент должен быть менее 40 мс по длительности и 0,10 мВ по глубине. Зубец P также должен иметь нормальную ось (от 0 градусов до более чем 90 градусов) и постоянную морфологию. Нормальная ось обозначена зубцами P, которые:

1. положительные в отведениях I, II и часто aVF

2. инвертированные в отведениях aVR

3. положительные, инвертированные или двухфазные в отведениях III и aVL

4. Вертикальные или двухфазные в отведениях V1 и V2

5. Вертикальные в отведениях V3-V6.

В некоторых случаях NSR продолжительность и морфология зубца P могут быть ненормальными. Обычно это отражает заболевание предсердий и/или дефект электрической проводимости предсердий.

Нормальный интервал PR составляет от 120 до 200 мс. Он имеет тенденцию быть в более низком диапазоне нормы, поскольку частота сердечных сокращений увеличивается из-за связанного с частотой укорочения потенциалов действия. И наоборот, более медленная частота сердечных сокращений имеет тенденцию увеличивать интервал PR до верхней границы нормы. Тем не менее интервал PR не зависит от наличия или отсутствия синусового ритма.

Дисфункция синусового узла

Дисфункция синусового узла часто возникает из-за либо аномалии импульсов, продуцируемых клетками водителя ритма, либо аномалии проводимости через перинодальные клетки. Его можно либо приобрести, либо унаследовать; приобретенная форма встречается чаще. Пациенты могут иметь или не иметь симптомов.

Существует несколько типов и вариантов дисфункции синусового узла. Некоторые из них включают синусовую паузу, остановку сердца, выходную блокаду и аритмию, а также блуждающий предсердный водитель ритма (WAP).Поскольку масса синусового узла слишком мала для создания значимого электрического сигнала, он не проявляется непосредственно на ЭКГ. Вместо этого об активности водителя ритма SA-узла следует судить по зубцам P деполяризации предсердий. Следовательно, дисфункция синусового узла часто отмечается с неадекватной реакцией узла SA на метаболические потребности организма и/или отсутствием зубцов P.

Синусовая пауза и остановка

Синусовая пауза или остановка возникают, когда возникает проблема с инициированием электрического разряда из узла SA.В результате на ЭКГ будет показано временное отсутствие синусовых зубцов P. Это может длиться несколько секунд или даже несколько минут. Поскольку синусовый узел перестает возбуждаться и может возобновиться в любой момент, часто нет связи между предыдущими зубцами P и последующими (т. е. некомпенсаторными). Кроме того, синусовая пауза или остановка, как правило, дают достаточно времени для появления выскальзывающих сокращений или ритмов. Синусовая пауза в несколько секунд не всегда является патологией и фактически может наблюдаться в здоровом сердце.Однако, если синусовая пауза и остановка синусового узла продолжаются дольше, у пациентов могут появиться симптомы, которые могут привести к дурноте, головокружению, предобморочному состоянию, обмороку и, возможно, смерти.

Блок узлового выхода SA

Выходная блокада СА-узла возникает при возбуждении синусового узла, хотя импульс не может достичь соседней ткани предсердия. Считается, что в нем участвуют перинодальные (Т) клетки. Подобно синусовой паузе и остановке, предсердия не получают надлежащего сигнала для сокращения, и, таким образом, ЭКГ показывает отсутствие зубцов P.Существует три степени узловой выходной блокады СА: первая, вторая и третья степень. Они следуют за обычными блокадами атриовентрикулярных (АВ) узлов. Чтобы концептуализировать их, необходимо иметь в виду три компонента: 1) относительно постоянный входной сигнал от узла SA, 2) область, в которой происходит блок, и 3) выходной сигнал (то есть P-волны). Тип узловой выходной блокады SA можно определить, оценив зубцы P.

• Первая степень: при блокаде выхода узла SA первой степени наблюдается замедление выхода импульса с нормальной проводимостью 1:1.Поверхностная ЭКГ этого не распознает.

• Вторая степень: Как и АВ-узловые блокады второй степени, существует два типа СА-узловых выходных блоков второй степени – тип I (Венкебаха) и тип II. При типе I (Wenckebach) продолжительность интервалов PP постепенно укорачивается до тех пор, пока не возникает выпадение зубца P. Выпавший зубец P приводит к паузе продолжительностью менее двух интервалов PP. Хотя тип II также имеет паузу из-за выпадения зубца P, она кратна входу водителя ритма SA-узла.Поэтому интервалы Р-Р должны оставаться постоянными и носить компенсаторный характер.

• Третья степень: при блокаде выхода СА третьей степени импульс СА узла не может достичь правого предсердия. Таким образом, предсердие не деполяризуется, и не будет зубца Р. По этой причине его нельзя отличить от остановки синусового узла.

Синусовая аритмия

Синусовая аритмия представляет собой небольшие изменения длины синусового цикла. Точнее, он определяется как изменение интервала Р-Р на 120 миллисекунд и более при наличии нормальных зубцов Р или изменение не менее чем на 10% между самым коротким и самым длинным интервалами Р-Р.Морфология зубца P остается относительно неизменной, но могут быть небольшие вариации в интервале PR. Синусовая аритмия чаще наблюдается у молодых людей и лиц, подвергшихся воздействию морфина или дигоксина. Два преобладающих типа являются результатом нормального дыхания и отравления дигоксином. Поэтому, если пациент не получал дигоксин, у пациентов часто не наблюдается симптомов и лечение не требуется.

Блуждающий предсердный кардиостимулятор

WAP не является патологией и часто наблюдается у молодых здоровых людей.Возникает в результате изменения доминирующего очага водителя ритма с синусового узла на эктопические предсердные очаги. Должно быть по крайней мере три доминирующих эктопических предсердных очага, чтобы соответствовать диагностическим критериям WAP. Это можно увидеть на ЭКГ по изменению морфологии зубца P и интервала PR. Каждая вариация морфологии зубца P представляет собой отдельный эктопический очаг. Чем ближе эктопический очаг к АВ-узлу, тем короче будет интервал PR. Поскольку WAP не считается патологическим и часто бессимптомным, показаний к лечению нет.

Клиническое значение

Хотя электрофизиологические исследования с использованием катетера с внутрисердечным электродом могут помочь определить основной механизм дисфункции синусового узла, они проводятся редко, поскольку не влияют на тактику лечения. Как правило, бессимптомные пациенты редко нуждаются в лечении. У пациентов с симптомами следует прекратить прием вызывающих раздражение фармакологических препаратов, и может потребоваться постоянный кардиостимулятор.[8][9]

Границы | Зависимая от цАМФ передача сигналов восстанавливает активацию AP в спящих узлах SA за счет усиления поверхностных мембранных токов и связывания кальция

Введение

Спонтанные электрические импульсы, вызывающие сердцебиение, возникают в синоатриальном узле (САН).Ранние исследования показали, что автоматизм клеток кардиостимулятора SAN (SANC) в основном обусловлен комбинацией зависимой от напряжения активации и инактивации ионных каналов (Noble, 1984). Пейсмекерный механизм первоначально интерпретировался как зависящее от времени снижение проводимости K ⁺ , что демаскировало фон внутрь тока Na ⁺ (Noble, 1962). За этим последовало открытие «забавного тока» (DiFrancesco et al., 1986), т. е. входящего тока I _f , который активируется гиперполяризацией мембраны и впоследствии был признан током кардиостимулятора.Хотя позже выяснилось, что эта интерпретация слишком упрощена: было показано, что другие ионные каналы сарколеммы, в дополнение к каналам I _f и K ⁺ , имеют решающее значение для автоматизма SANC (Wilders et al., 1991; Irisawa et al., 1993; Noma, 1996; Mangoni and Nargeot, 2008; Mesirca et al., 2015). На самом деле функции этих ионных каналов тесно интегрированы. Например, открытие низковольтных активированных каналов L-типа Ca ²⁺ Ca _v1.3 (Mangoni, Nargeot, 2008) происходит во время диастолической деполяризации и последующей активации Ca _v1.2 канала генерируют подъем потенциала действия (ПД). Возникающая в результате деполяризация мембраны активирует активируемые напряжением каналы K ⁺ , что приводит к реполяризации AP. Эту цепную реакцию активации ионных каналов называют «мембранными часами» или «М-часами» (Lakatta et al., 2010).

Недавний прогресс в понимании механизмов автоматизма SANC выявил еще большую сложность механизмов кардиостимулятора, которые включают внутриклеточные циклы Ca ^{2 +} (Rubenstein and Lipsius, 1989; Rigg and Terrar, 1996; Huser et al., 2000; Богданов и др., 2001). Спонтанной генерации ПД способствуют примерно периодические спонтанные диастолические локальные выбросы Ca ²⁺ (LCR), генерируемые посредством спонтанной активации рианодиновых рецепторов (RyR2) саркоплазматического ретикулума (SR), т. е. «Ca ²⁺ часы» в сочетании с часами М. Диастолическая активация обменника Na ⁺ -Ca ²⁺ (NCX) с помощью LCR приводит к большему чистому входящему току (I _NCX ), что в контексте активированного I _f и затухания K ⁺ проводимости, ускоряет диастолическую деполяризацию до порога АД, обзор (Lakatta et al., 2010). Самая последняя концептуализация этих сложных взаимодействий между несколькими механизмами кардиостимуляторов была переопределена как процесс зажигания (Lyashkov et al., 2018), который дополняет вышеупомянутую передачу сигналов от LCR и I _NCX для деполяризации клеточной мембраны с дополнительной активацией активированного низким напряжением Ca. ²⁺ каналов (Ca _v1.3 и Ca _v3.1 ), генерирующих диастолический ток Ca ^{2 +} (I _CaL и I _Cat ) и сопутствующий приток Ca ^{2+ 9000 LCR через Ca 2+ -индуцируемое-Ca 2+ -высвобождение (Chen et al., 2009; Torrente et al., 2016), который, в свою очередь, генерирует больше I _NCX и деполяризацию мембраны, формируя взрывную петлю прямой связи, чтобы обеспечить достижение порога ПД и генерацию нового цикла кардиостимулятора.}

Надежный биофизический «двигатель» автоматизма, описанный выше, в свою очередь приводится в действие и регулируется биохимическим «двигателем»: Ca ²⁺ -кальмодулин-активируемая аденилатциклаза в SANC увеличивает цАМФ (Mattick et al., 2007; Younes et al., 2008), который активирует I _f [путем сдвига его кривой активации (DiFrancesco and Tortora, 1991)] и цАМФ-опосредованное PKA-зависимое и CaMKII-зависимое фосфорилирование белков часов, приводящее к увеличению Ca ^{2 +} высвобождения, которые передают активность белков (каналы L-типа Ca ^{2 +} , RyR, PLB (фосфоламбан) и SERCA).Уровень активации биохимического «двигателя» в базальных условиях поддерживается на среднем уровне фосфатазами и фосфодиэстеразами (Виноградова и др., 2008; Lakatta et al., 2010).

Существуют заметные различия в интервалах возбуждения AP среди отдельных изолированных SANC (Opthof et al., 1987; Lyashkov et al., 2007; Yaniv et al., 2014). В дополнение к этой межклеточной вариабельности средних интервалов АД на исходном уровне (изменчивость между SANC), вариабельность интервалов цикла AP также возникает в каждом SANC ( внутри -вариабельность SANC) (Wilders и Йонгсма, 1993).Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что степень синхронизации часов (то есть функциональная связь между часами Ca ²⁺ — и M) колеблется от удара к удару, и что это является основой изменчивости внутри SANC (Monfredi et al. al., 2013), причем более эффективная связь связана с более высокими скоростями и меньшей изменчивостью (Yaniv et al., 2014). Таким образом, мы определяем синхронизацию часов как различную степень синхронизации множества механизмов как в клеточной мембране, так и внутри клетки с длиной цикла ПД (CL) и ее изменчивостью от цикла к циклу, свидетельствующей об эффективности связи.

Стимуляция

β-адренорецепторов (AR) изолированного SANC усиливает синхронизацию и связь часов частично за счет прямых эффектов цАМФ, а также за счет фосфорилирования нескольких часовых белков для увеличения скорости возбуждения AP (Lakatta et al., 2010) и снижения вариабельности Интервалы активации ПД как внутри, так и среди изолированных SANC (Yaniv et al., 2016; Kim et al., 2018; Yang et al., 2020), тогда как стимуляция холинергических рецепторов имеет противоположный эффект (Lyashkov et al., 2009). Таким образом, гибкие степени эффективности синхронизации часов, отклоняющиеся от своего среднего диапазона в SANC, определяют как средние интервалы возбуждения ПД, так и вариабельность интервалов возбуждения ПД, включающие в себя весь физиологический диапазон стационарного возбуждения ПД.

Недавние исследования отдельных изолированных SANC показали, что клетки, которые не активируют AP (спящие клетки), все еще генерируют LCR, и большая часть этих клеток начала активировать спонтанные AP-индуцированные переходные процессы Ca ²⁺ в ответ на стимуляцию β-AR. (Ким и др., 2018). Однако в этом исследовании не измерялись ПД, ионные токи и фосфорилирование белков. Здесь мы предполагаем, что (i) спящие клетки имеют недостаточную синхронизацию часов для запуска AP, т. Е. Их синхронизация часов сильно отклоняется от вышеупомянутой регуляции среднего уровня, даже за пределами того, что стимуляция холинергических рецепторов делает в клетках, запускающих AP; (ii) при переходе к активации AP стимуляция β-AR увеличивает токи ключевых ионов, фосфорилирование и колебания мембранного потенциала в дополнение к передаче сигналов Ca ^{2 +} , чтобы сделать функции часовых белков более синхронизированными, т.е.д., усиливая тактовую связь.

Материалы и методы

Изоляция и отбор SANC

Все исследования на животных проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованным Национальным институтом здравоохранения (Публикация NIH № 85-23, редакция 1996 г.). Экспериментальные протоколы были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Национальных институтов здравоохранения (протокол № 034LCS2016). SANC были выделены из морской свинки (Kim et al., 2018). Бьющаяся клетка определялась как SANC с очевидными спонтанными сокращениями.С другой стороны, несокращающаяся клетка представляла собой SANC без сокращений. Были выбраны только SANC с внешним видом «веретено», «паук» или «стержень» (Denyer and Brown, 1990; Verheijck et al., 1998; Boyett et al., 2000). Явно поврежденные клетки на основании структуры были исключены из этого исследования.

Электрофизиология

Все электрофизиологические сигналы, ПД и ионные токи были измерены патч-клеммовым усилителем Axopatch 200B, оцифрованы с помощью DIGIDATA 1440A и записаны (в режиме онлайн) и проанализированы (в автономном режиме) с помощью программного обеспечения pClamp версии 10 (все от Molecular devices , Пенсильвания, США).

Для измерения мембранных потенциалов использовали метод перфорированного накладного зажима (Rigg et al., 2000). Вкратце, изолированные SANC, зафиксированные в ванне с подогревом (36 ± 0,5°C), суперфузировали со скоростью 1 мл/мин раствором на основе HEPES, температура которого поддерживалась на уровне 36 ± 0,5°C и состояла из следующего состава: 140 NaCl; 5 КСl; 5 ХЕПЕ; 0,33 NaH ₂ PO ₄ ; 5,5 Глюкоза; 0,5 MgCl ₂ ; 1,8 CaCl ₂ , титровали до pH 7,3 с помощью NaOH. Стеклянные микропипетки (сопротивление 3–5 МОм) заполняли, чтобы точно имитировать внутриклеточный состав (мМ): 143 KCl; 10 NaCl; 2 мг АТФ; 5 ХЕПЕ; 10 ЕГТА; рН 7.3 скорректировано с помощью КОН. Амфотерицин В (250 мкМ) использовали для измерения мембранного потенциала SANC. Непрерывную запись проводили до, во время и после применения либо агониста β-AR изопротеренола (100 нМ), либо проникающего в клетки СРТ-цАМФ (300 мкМ).

Чтобы сравнить профиль плотности ионного тока бездействующего SANC с профилем активированного SANC, был использован метод патч-кламп цельной клетки, как описано ранее (Monfredi et al., 2018). Короче говоря, протоколы напряжения и раствор для пипетки были разработаны для последовательного измерения основных ионных токов в одной и той же ячейке (всегда в следующем порядке: I _CaL , I _f и I _K ).Накладные пипетки имели сопротивление в диапазоне от 2 до 3 МОм и были заполнены следующим раствором (в мМ): K ⁺ глюконат 100, MgATP 2,5, Na ₂ ATP, HEPES 5, KCl 20, EGTA 5, CaCl ₂ 2; титруют до рН 7,2 с помощью КОН. В раствор для купания добавляли тетродотоксин (10 мкМ), чтобы блокировать токи Na ⁺ , которые в противном случае могли бы мешать измерениям I _CaL . Емкость ячейки и последовательное сопротивление электронно компенсировались усилителем до точки, непосредственно предшествующей колебаниям с положительной обратной связью.Сопротивление уплотнения измерялось в начале каждого эксперимента и обычно составляло >10 ГОм. Если сопротивление уплотнения было ниже этого значения, данные с ячейки отбрасывались. Емкостные токи измеряли путем линейного изменения от -60 до -80 мВ. Мы использовали линейное изменение со скоростью изменения мембранного потенциала 10 В/с (20 мВ в течение 2 мс) и измеряли результирующий ток в конце линейного изменения, которое мы использовали для оценки электрической емкости мембраны. Измеренные ионные токи нормировали на емкость ячейки, чтобы получить плотность тока в пА/пФ (Monfredi et al., 2018).

I

_{Калибровка} Измерения

В соответствии с предыдущими исследованиями (Honjo et al., 1996) были предприняты этапы деполяризации продолжительностью 300 мс от удерживающего потенциала -45 мВ, с первым уровнем -40 мВ, с шагом 5 мВ, до конечного уровня +40 мВ. В каждой ячейке строили ВАХ, плотность тока I _CaL принимали за пик тока при 0 мВ.

I

_f Размеры

В соответствии с предыдущими исследованиями (Honjo et al., 1996), были предприняты шаги гиперполяризации продолжительностью 1000 мс от удерживающего потенциала -35 мВ, с первым уровнем -40 мВ, с шагом -10 мВ до конечного уровня -120 мВ. Кривые IV были построены в каждой ячейке, и плотность тока I _f была принята за средний ток при -110 мВ за период 50 мс, начинающийся через 300 мс после гиперполяризующего импульса. Этот протокол имеет короткую длительность импульса 300 мс, которая не полностью насыщает активацию I _f , и направлена ​​на быструю оценку эффективной амплитуды I _f во время диастолы, а не на ее максимальную проводимость, кривую активации и кинетику.Таким образом, увеличение величины I _f в наших опытах при стимуляции β-АР отражает как сдвиг кривой активации в сторону более положительных потенциалов, так и ускорение кинетики активации.

I

_K Размеры

В соответствии с предыдущими исследованиями (Lei and Boyett, 1999; Lei et al., 2000) были предприняты этапы деполяризации продолжительностью 1000 мс от удерживающего потенциала -60 мВ с первым уровнем -60 мВ до +10 мВ. с шагом до конечного уровня 50 мВ. В каждой ячейке строили ВАХ, плотность тока I _K принимали за средний ток при +40 мВ за период 50 мс, начинающийся через 300 мс после гиперполяризующего импульса.

2D Внутриклеточный Ca

²⁺ Измерение сигнала Клетки

загружали 5 мкМ Fluo-4AM в течение 20 минут при комнатной температуре перед измерением. Во время измерения клетки непрерывно перфузировали физиологическим раствором на основе HEPES при температуре 36 ± 0,1 ° C с помощью регулятора температуры TC2BIP 2/3Ch (Cell MicroControls, Норфолк, Вирджиния, США). Сигналы Ca ²⁺ визуализировались с помощью 2D-камеры sCMOS PCO edge 4.2 с квадратным датчиком 13,2 мм и разрешением 2048 × 2048 пикселей. Чтобы разрешить динамику LCR, мы получали изображения со скоростью 100 кадров в секунду, что было возможно только при использовании части сенсора (1280 × 1280).Регистрирующую камеру устанавливали на инвертированные микроскопы Zeiss Axiovert 100 (Carl Zeiss, Inc., Германия) с масляным иммерсионным объективом ×63 и источником флуоресцентного возбуждения CoolLED pE-300-W (CoolLED Ltd., Андовер, Великобритания). Возбуждение флуоресценции Fluo-4 (470/40 нм) и сбор испускаемого света (525/50 нм) выполняли с использованием набора фильтров Zeiss 38 HE. Когда сигналы Ca ²⁺ измерялись одновременно с мембранным потенциалом, мы запрограммировали патч-клемму-усилитель на своевременную выдачу короткого ТТЛ-сигнала, подключенного к 2D-камере, которая также была настроена на начало записи при получении синхронизирующего импульса от патч-усилителя. .Двухмерная видеозапись внутриклеточной динамики Ca ²⁺ была экспортирована и проанализирована с помощью компьютерной программы, которая обнаруживает LCR и количественно определяет размер, период (интервал времени между пиком предшествующего AP-индуцированного переходного процесса Ca ²⁺ и начало LCR) и площадь ансамбля LCR (сумма площади всех обнаруженных сигналов LCR), как описано ранее (Мальцев и др., 2017). Наши предыдущие исследования с использованием конфокальной микроскопии в режиме линейного сканирования показали, что стимуляция β-АР действительно увеличивает количество LCR (рис. 4А в Виноградовой и соавт., 2002). Однако в настоящем исследовании, используя 2D неконфокальную визуализацию, мы измерили и площадь ансамбля LCR. Мы сообщаем об этом параметре, потому что общая площадь всех LCR активирует ток NCX и способствует диастолической деполяризации.

Двойное иммуноокрашивание фосфоламбана

Сразу после измерений Ca ^{2 +} до 1 ч клетки фиксировали в течение 10 мин при комнатной температуре 4% формальдегидом в фосфатном буфере (PBS) и образцы хранили в 0.1% Triton/PBS при 4°C для последующего иммуноокрашивания и конфокальной визуализации.

Чашки дважды промывали моющим раствором (0,1% Triton/PBS) и пермеабилизировали 0,5% Triton-X-100 в PBS в течение 15 мин при комнатной температуре. Образцы снова дважды промывали, затем блокировали, инкубируя в течение ночи в растворе, содержащем: 2% BSA/PBS, 5% нормальной козьей сыворотки, 0,02% NaN3 и 0,1% Triton. Затем SANC инкубировали с тотальным антителом против PLB (мышь, 1:200, Badrilla, номер по каталогу A010-14) и антителом против фосфорилированного фосфоламбана (PLB) в отношении Ser 16 (кролик, 1:200, Badrilla, номер по каталогу A010-14)№ A010-12AP) при 4°C в течение ночи. Затем клетки промывали в течение 5–10 минут с последующим мечением козьим антимышиным IgG Atto647 (1:1000, Sigma, кат. № 50185) и вторичным антителом козла Cy3 против кроличьего IgG (1:1000, Jackson ImmunoResearch, кат. № 111-165-144) с последующей дополнительной инкубацией в течение 1 ч при комнатной температуре и, наконец, промыванием простым PBS в течение 5 мин. Планшеты фиксировали реагентом против выцветания ProLong Gold (Thermo Fisher Scientific, № по каталогу P36934).

Конфокальная визуализация

Флуоресценцию визуализировали с помощью конфокального микроскопа Zeiss LSM 880 (Carl Zeiss Inc., Германия) с использованием масляного иммерсионного объектива с числовой апертурой 40×/1,3. Флуорофоры Atto647 и Cy3 возбуждали лазерами с длиной волны 633 нм (DPSS 10 мВт) и 561 нм (He-Ne 5 мВт) соответственно. Индивидуальный SANC, захваченный на изображении живого Ca ²⁺ , был идентифицирован по его расположению в сетке и морфологии клеток. Изображения обрабатывали и количественно определяли интенсивность иммунофлуоресцентного сигнала с использованием программного обеспечения ZEN 2.3 lite (Carl Zeiss Inc., Германия). Плотность флуоресценции фосфорилированного фосфоламбана нормализовали к плотности общего фосфоламбана.

Подготовка к внутриклеточной визуализации в реальном времени

Laminin (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США; кат. № L2020) – чашки с покрытием и физиологический раствор для купания (Tyrode или солевой раствор на основе HEPES) готовили свежими в день каждого эксперимента. Чашки с сеткой со стеклянным дном (MatTek Corporation, Ашленд, Массачусетс, США; кат. № P35G-1.5-14-CGRD) покрывали 40 мкг ламинина/мл PBS + 1,0% PS в центре покровного стекла и инкубировали в течение 1 ч перед аспирацией.

Статистический анализ

Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. p < 0,05 считали статистически значимым. Непарный двусторонний тест t был использован для проверки различий в плотности тока и характеристиках AP между (i) неактивным и возбуждающим SANC в исходном состоянии и (ii) спящим SANC, предварительно обработанным ДМСО и ивабрадином (IVA). Односторонний ANOVA с тестом множественных сравнений Тьюки использовался для сравнения плотности тока и характеристик AP. Точный критерий Фишера использовали для сравнения процента отклика спящего SANC, обработанного циклопиазоновой кислотой (CPA) или IVA, с ответом спящего SANC, предварительно обработанного ДМСО.

Результаты

Характеристика мембранного потенциала, профиля плотности ионного тока и LCR в неактивном SANC на исходном уровне

Мы исследовали поведение активации AP у 34 свежевыделенных одиночных SANC из 10 сердец морских свинок. Из 34 SANC 11 проявляли спонтанную активацию AP на исходном уровне («активация SANC»), а 23 не проявляли («спящие») (рис. 1А). В отличие от SANC, который запускал спонтанные ПД на исходном уровне, при котором максимальный диастолический потенциал (MDP) составлял -58,5 ± 1,2 мВ (таблица 1), мембранный потенциал бездействующего SANC был более деполяризованным до -39 ± 0.2 мВ (рисунок 1B вверху слева и таблица 1).

Таблица 1. Характеристики мембранного потенциала первоначально активированных/находящихся в состоянии покоя SANC морских свинок.

Рисунок 1. (A) Долю исходного поведения свежевыделенных SANC морских свинок мы изучили всего на 34 клетках. Около 1/3 и 2/3 АП присутствовали (активировались) и отсутствовали АП (спящие) соответственно. (B) Наглядные примеры одновременного напряжения (пурпурный), глобального цитозольного Ca ²⁺ (зеленый) и области ансамбля LCR (синий) в спящем SANC (слева) и активированном SANC (справа) на исходном уровне.Соответствующий частотный анализ с помощью быстрого преобразования Фурье (БПФ) и автокорреляционного анализа (АК) показан ниже. (C) Плотность основного ионного тока потенциалозависимого L-типа Ca ²⁺ канала, потенциалозависимого K-канала и забавного тока в спящем (черный) и активированном (желтый) SANC на базовой линии; показатели бездействующего SANC были снижены по сравнению с активирующими SANC. Протокол показан на правой панели.

Чтобы определить базовый функциональный профиль М-часов в спящем и активирующем SANC, мы последовательно измерили профили плотности тока L-типа Ca ²⁺ тока (I _CaL ), смешного тока (I _f ), и суммировали реполяризующие токи K ⁺ (I _K ) еще в 7 активированных и 15 спящих клетках, как описано ранее (Monfredi et al., 2018). Соотношение ток-напряжение (I-V) всех трех токов (рис. 1C) отражает снижение всех трех токов в спящих SANC по сравнению с активирующими спонтанные ПД на исходном уровне (рис. 1C, p <0,05, обозначенное как ^∗ ).

Чтобы охарактеризовать исходную внутриклеточную сигнализацию Ca ²⁺ покоящегося и спонтанно активирующегося SANC, мы нагрузили другие 14 активированных SANC и 45 неактивных SANC Fluo-4, флуоресцентным индикатором Ca ²⁺ . В соответствии с нашим предыдущим исследованием (Kim et al., 2018), все изученные SANC, как бездействующие, так и активирующие спонтанные AP, демонстрировали LCR на исходном уровне (рис. 1B вверху). Быстрое преобразование Фурье (БПФ) и анализ автокорреляции в SANC, запускающих ПД на исходном уровне, показали устойчивую ритмичность мембранного потенциала, глобального цитозольного сигнала Ca ²⁺ и площади ансамбля LCR, и , наоборот, подтвердили отсутствие спонтанной ритмичности этих параметров. в спящем SANC (Рисунок 1B внизу). Таким образом, в то время как возбуждение SANC продуцирует ритмические ансамблевые сигналы LCR, синхронизированные с поздней диастолой, LCR покоящихся SANC были меньше и менее организованы.

Фосфорилирование

PLB по серину 16 (рис. 2А), решающему детерминанту кинетики и синхронизации LCR (Sirenko et al., 2012), было снижено в спящих SANC по сравнению с активирующими SANC AP на исходном уровне ( p <0,001, рис. 2B).

Рис. 2. (A) Двойное иммуномечение фосфорилированного фосфоламбана (p-PLB) на уровне серина 16 (зеленый) и тотального PLB (красный) и объединенные изображения SANC, которые находились в состоянии покоя на исходном уровне (вверху), срабатывающие при на исходном уровне (в центре) и бездействовали на исходном уровне, но начали активироваться в ответ на изопротеренол (внизу). (B) Отношение p-PLB/общего PLB для SANC, активирующихся на исходном уровне ( N = 3/ n = 10) по сравнению с бездействующими на исходном уровне ( N = 3/ n = 10) (A базовый уровень, активирующие клетки имеют гораздо более высокое отношение pPLB S16/PLB, чем неактивирующие клетки)] и (C) Отношение p-PLB/общее PLB при активации SANC в изопротереноле ( N = 5/ n = 15 ) по сравнению с возбуждением на исходном уровне ( N = 3/ n = 10) (активирующиеся клетки в ISO имеют более высокие отношения pPLB S16/PLB, чем активирующиеся клетки в BL). т — тест, *** р < 0,001, ** р < 0,01.

Бездействующие SANC начинают генерировать спонтанно AP в ответ на усиленную передачу сигналов цАМФ-PKA

Поскольку усиление передачи сигналов цАМФ-PKA за счет стимуляции β-AR увеличивает скорость активации AP при активации SANC за счет облегчения функциональной связи между часами Ca ²⁺ и M (Vinogradova et al., 2002; Tsutsui et al., 2018) , мы стремились выяснить, способна ли передача сигналов цАМФ-PKA индуцировать de novo спонтанных AP в спящем SANC на исходном уровне.

Стимуляция β-АР

100 нМ изопротеренола SANC, запускающих ПД на исходном уровне, снижала АП CL на 46% (с 892 ± 39 до 484 ± 39 мс, таблица 1), сопровождаясь увеличением амплитуды ПД и MDP, уменьшением периода зажигания, и снижение межцикловой изменчивости (коэффициент дисперсии) (рис. 3А и табл. 1). Среди 12 изначально бездействующих SANC половина (шесть клеток) начала спонтанно активировать AP в ответ на стимуляцию β-AR («респондер») (дополнительное видео 1), в то время как оставшаяся часть (шесть клеток) не смогла этого сделать («нереспондеры»). ») (Рисунок 3B и Таблица 1).Активация ПД в устойчивом состоянии в присутствии стимуляции β-AR в изначально бездействующем SANC на исходном уровне (стимуляция до β-AR, рисунок 3D) сравнима с теми SANC, которые запускали ритмичные AP на исходном уровне, частота которых ускорялась в ответ на β-AR. стимуляция (Таблица 1 «Стимуляция SAN β-AR» по сравнению со «стимуляцией β-AR спящего SANC-респондера»). До стимуляции β-АР исходный мембранный потенциал спящих респондеров не отличался от такового у нереспондеров (табл. 1). У некоторых респондентов в состоянии покоя SANC мембранный потенциал спонтанно гиперполяризовался до первого спонтанного AP de novo (рис. 3C).Начальные ПД при стимуляции β-АР были небольшими и аритмичными. добросовестных AP впоследствии начали происходить в течение ~20 с (рис. 3C). Когда стимуляция β-AR была прекращена (вымывание изопротеренола), клетки-респондеры снова стали бездействующими (рис. 3E). В бездействующем SANC, не ответившем, мембранный потенциал не изменился после стимуляции β-AR (таблица 1).

Рис. 3. (A) Кривые мембранного потенциала SANC, которые активируют спонтанные ПД на исходном уровне (черный), которые ускоряются в ответ на изопротеренол (пурпурный). (B) Среди 12 изначально бездействующих SANC 44% запускали AP в ответ на стимуляцию β-AR («респондеры»), а 56% не делали этого («нереспондеры»). Это значительно отличалось от соответствующей контрольной группы времени ( n = 8), в которой спонтанного возбуждения ПД не происходило ( p <0,05). Когда изопротеренол вымывался, стимуляция β-АР вызывала ПД, индуцированные β-АР. Детали начальной фазы (C) , стационарного состояния (D) и фазы вымывания (E) AP, индуцированного стимуляцией β-AR, в SANC, который находился в состоянии покоя в исходных исходных условиях. (F) Проницаемый для клеток СРТ-цАМФ повторял индуцированные стимуляцией β-AR AP в другом наборе SANC, которые находились в состоянии покоя на исходном уровне. Обратите внимание на сходство с панелью (B–E) .

Чтобы определить, зависит ли вызванная стимуляцией β-AR активация бездействующего SANC от усиления передачи сигналов цАМФ, мы повторили тот же эксперимент с проникающим в клетки СРТ-цАМФ. CPT-цАМФ повторил автоматизм, вызванный стимуляцией β-AR, у 46% изученных спящих SANC [6/13, p <0.05 по сравнению с контролем времени (0/8, 0%), рисунок 3F], что указывает на то, что возобновление активации AP в изначально бездействующем SANC действительно вызвано механизмами, зависящими от цАМФ.

Полный спектр синхронизации тактовых импульсов возникает в неактивных SANC, которые запускают AP в ответ на увеличение цАМФ

Одновременная регистрация мембранного потенциала и 2D-сигналов Ca ²⁺ (рис. 4, 5) на критических стадиях перехода от состояния покоя к спонтанному возбуждению ПД в ответ на увеличение внутриклеточной передачи сигналов цАМФ дает информацию о том, как развивается усиленная синхронизация часов в ответ на цАМФ.

Рисунок 4. Временная область (левый столбец) и фазовая петля Ca ²⁺ (правый столбец) одновременного мембранного потенциала (красный), Ca ²⁺ в переходном состоянии цельной клетки (зеленый) и Измерение площади ансамбля LCR (синий) на ранней стадии индукции AP в ответ на стимуляцию β-AR в SANC, который был электрически бездействующим на исходном уровне. Обратите внимание, что для сведения к минимуму как фототоксичности, так и обесцвечивания индикатора Ca ²⁺ , сигналы Ca ²⁺ можно было регистрировать только в течение короткого промежутка времени, хотя мембранный потенциал можно было регистрировать в течение длительных периодов времени: (A) Исходный уровень, (B) Первый ПД и (С) Последующая ранняя фаза, характеризующаяся ПД с малой амплитудой и неудачным зажиганием (стрелки).Синяя линия показывает интегрированную площадь отдельных LCR, обнаруженных нашей программой анализа изображений (Мальцев и др., 2017).

Рисунок 5. Более поздняя стадия последовательности индукции AP, индуцированной стимуляцией β-AR, наблюдаемой в других SANC, которые изначально находились в состоянии покоя на исходном уровне. Временная область (слева), петля Ca ^{2 +} -Vm (в центре) и БПФ сигналов Ca ²⁺ (справа) во время исходного покоя (A) , на ранних стадиях (B, C) и устойчивое состояние (D) индукции AP в ответ на стимуляцию β-AR.Петля Ca-Vm расширяется по мере того, как длина цикла AP сокращается в ответ на стимуляцию β-AR.

На исходном уровне, в то время как бездействующий SANC не мог продуцировать ритмичные AP или LCR (рис. 4A), фазовая диаграмма мембранного потенциала по сравнению с глобальным цитозольным сигналом Ca ²⁺ во время этой последовательности изображает застойные колебания мембранного потенциала и всей клетки. Уровни Ca ²⁺ в неактивном SANC на исходном уровне в виде плотного скопления точек (рис. 4A, правая панель). В ответ на цАМФ тот же SANC на рис. 4А генерировал небольшие и медленные колебания мембранного потенциала, сопровождаемые одновременными колебаниями в целых клетках Ca ²⁺ и LCR (рис. 4В, левая панель), амплитуда которых постепенно увеличивалась с течением времени (рис. 4С, левая панель). ).Хотя некоторые ранние AP небольшого размера индуцировали небольшие переходные процессы Ca ²⁺ целых клеток, в это время степень связи двух часов не давала регулярных AP (рис. 4B, левая панель). По мере увеличения времени воздействия цАМФ недостаточность ПД все еще происходила, но становилась все реже. Наблюдалось увеличение синхронизации между мембранным потенциалом и Ca ²⁺ в сторону точек доступа нормального размера и переходных процессов Ca ²⁺ , что показано как увеличение размера петель фазовой плоскости с течением времени (рис. 4B, правая панель, 4C, правая панель). ).Инициация самоорганизующихся, взаимодействующих электрических и Ca ^{2 +} колебаний (т. е. Ca ²⁺ -индуцированное высвобождение Ca ²⁺ ) и его зависящее от времени прямое усиление после воздействия цАМФ явно наблюдается в другом бездействующем SANC (рис. 5). Обратите внимание, что двум пропущенным воспламенениям полных AP во время рисунка 4C (3-й и 4-й «потенциальные срабатывания», обозначенные стрелками) предшествовала неудачная эскалация области ансамбля LCR (рис. 4C, левая панель). Это открытие указывает на возможность того, что цАМФ-индуцированные APs в изначально бездействующем SANC вызваны возникающей связью между M- и Ca ^{2 +} -clock.Более поздние стадии активации β-AR продемонстрировали дальнейшее удлинение прогрессивного увеличения размера «петли», изображенной на диаграмме фазовой плоскости Vm-Ca ^{2 +} , с соответствующим укорочением CL цАМФ-индуцированных AP, соответственно (рис. 5B-D) . Во время стационарного срабатывания AP (рис. 5D) ансамбль LCR синхронизируется по времени, так что ансамбль LCR формирует острые всплески непосредственно перед движением AP вверх. Неудачные взаимодействия между Ca ^{2 +} — и M-часами, которые привели к неудачному воспламенению AP, наблюдаемому на более ранних стадиях (Рисунки 4B, C), больше не происходят, и происходит регулярное срабатывание AP.

Фаза вымывания изопротеренола/CPT-AMP характеризуется симметричным обращением стадий, описанных выше. SANC постепенно перестает поддерживать регулярную активацию AP, и в конечном итоге мембранный потенциал деполяризуется до ∼ -40 мВ, что сопровождается потерей колебаний мембранного потенциала. В то же время сигнал цельноклеточного Ca ²⁺ заметно уменьшился, а LCR стали маленькими и дезорганизованными (рис. 6). Обратите внимание на сходство перехода во время «вымывания» и «вымывания», показанного на рис. 6 и рис. 4 соответственно.

Рисунок 6. Когда уровень внутриклеточного цАМФ снижался за счет вымывания BARs/CPT-cAMP, изменения, описанные на рисунке 5, изменялись в обратном порядке. По сравнению со срабатыванием AP в установившемся режиме (панель A ) продолжительность цикла AP увеличивается, а ансамбль LCR уменьшается (панель B ), что предполагает разъединение M- и Ca ²⁺ -тактовых импульсов. Вскоре после вымывания цАМФ (панель B ) самопроизвольное возбуждение ПД прекращалось, и клетка снова возвращалась в состояние покоя (панель C ), в котором мембранный потенциал дрейфовал около -40 мВ, площадь ансамблевого сигнала LCR уменьшалась, а Петля напряжения-Ca ²⁺ демонстрировала лишь очень небольшие колебания вокруг одной точки, а не образовывала петлю.

Таким образом, эти результаты показывают, что функции часов и связь значительно снижены в неактивном SANC на исходном уровне; увеличение синхронизации часов лежит в основе цАМФ-зависимого спасения AP в спящем SANC.

Зависимый от напряжения Ca

²⁺ , K и смешное увеличение тока в спящем SANC в ответ на увеличение цАМФ

Чтобы определить влияние повышенного уровня цАМФ на функции М-часов в ответивших и не ответивших SANC, мы оценили плотность ионного тока с помощью экспериментов с зажимом напряжения после краткой визуализации Ca ²⁺ (т.е., общее воздействие света ограничено <4 с), чтобы классифицировать исходное поведение возбуждения AP каждой клетки и ее реакцию на изопротеренол. I _CaL , I _K и I _f плотность первоначально бездействующих SANC увеличивалась в ответ на изопротеренол как в реагирующих, так и в не реагирующих клетках (рис. 7), что свидетельствует о том, что усиленная передача сигналов цАМФ увеличивает функцию М-часов во всех клетках. этих спящих клеток. Однако не было различий в плотности тока после воздействия изопротеренола между ответившими и не ответившими, что указывает на то, что увеличение функций М-часов не предсказывало, будет ли бездействующий SANC на исходном уровне реагировать на цАМФ.

Рисунок 7. Последовательные последовательные измерения плотности ионного тока L-типа Ca ²⁺ тока (левые панели), K ⁺ тока (центральные панели) и смешного тока (правые панели) от SANC что функция M-часов как реагирующего (пурпурный), так и не реагирующего (фиолетовый) бездействующего SANC увеличивается в ответ на стимуляцию β-AR 100 нМ изопротеренола. Протокол напряжения (такой же, как для рисунка 1C) показан над кривыми IV. Пример ВАХ для каждого тока показан в нижнем ряду.Показанные данные относятся к разным клеткам, одна без изопротеренола (черная) и одна с изопротеренолом (пурпурная).

Избирательные независимые блоки Ca

²⁺ и M Clock раскрывают свою различную роль в восстановлении β-AR-индуцированных AP в бездействующем SANC

Чтобы дополнительно охарактеризовать относительную роль часовых механизмов M- и Ca ²⁺ в возобновлении автоматизма в изначально спящих SANC, мы сравнили индуцируемость AP в спящих клетках изопротеренолом в присутствии CPA (0.5 мкМ, n = 11) или IVA (3 мкМ, n = 7) по сравнению с контрольной группой ( n = 10).

CPA, часовой ингибитор Ca ²⁺ , который действует путем ингибирования SR Ca ²⁺ АТФазы (SERCA) и снижения накачки Ca ²⁺ в SR (Vinogradova et al., 2010), обратимо подавлял ансамбль LCR. сигнал в неактивном SANC, подтверждая, что сигналы LCR, наблюдаемые в неактивном SANC, зависят от SERCA. В ответ на последующую стимуляцию β-AR только 9% (1/11) изначально бездействующего SANC замещаются 0.5 мкМ CPA генерировали спонтанные ПД, что значительно ниже, чем в контрольной группе ( p <0,05), в которой 60% (6/10) изначально бездействующих SANC начали активировать спонтанные ПД в ответ на стимуляцию β-АР (таблица). 2). Базовый мембранный потенциал спящих SANC, не отвечающих на запросы, погруженных в CPA, составлял около -40 мВ с добавлением CPA и оставался неизменным во время и после вымывания стимуляции β-AR (таблица 2).

Таблица 2. Характеристики мембранного потенциала спящих SANC, предварительно обработанных CPA/IVA, в ответ на стимуляцию β-AR.

В отличие от CPA, предварительная обработка SANC селективным ингибитором if ивабрадином (3 мкМ) не влияла на показатель успешности (71%, 5/7) стимуляции β-AR при восстановлении возбуждения AP в изначально бездействующем SANC (таблица 2). Тем не менее, AP CL спящего SANC, предварительно обработанного IVA, во время стимуляции β-AR был более продолжительным и более нерегулярным, а MDP был относительно деполяризованным по сравнению с SANC контрольного респондента во время стимуляции β-AR (таблица 2).

Фосфорилирование белков сопряженных часов снижено в спящих SANC на исходном уровне

PLB представляет собой белок, который модулирует кинетику Ca ²⁺ часов Ca ²⁺ , контролируя насосную функцию SERCA.Мы проанализировали фосфорилирование PLB в серине 16, основном сайте этого регуляторного белка, активируемого цАМФ-зависимой протеинкиназой A (PKA), путем количественного определения отношения фосфорилированного PLB/общего PLB (соотношение pS16-PLB/общего PLB) после измерения. динамики Ca ^{2 +} в тех же клетках. Фосфорилирование серина 16 было снижено в шесть раз в спящих SANC по сравнению с SANC, активирующими спонтанные AP в нормальном Tyrode в исходных условиях (рис. 2A, B).

Затем мы перфузировали подгруппу SANC, которая активировала AP на исходном уровне, обычным Tyrode с добавлением изопротеренола 100 нМ, чтобы доказать, что увеличение скорости активации AP в этих клетках связано с повышенным фосфорилированием PLB.В ответ на стимуляцию β-AR уровень фосфорилирования PLB увеличился еще в два раза по сравнению с уровнем, наблюдаемым в группе клеток, запускающих AP на исходном уровне в отсутствие стимуляции β-AR (рис. 2A, C). Кроме того, мы обнаружили, что в изученных нами SANC, включая спящие клетки (скорость возбуждения = 0), соотношение фосфорилированных PLB/общего количества PLB положительно коррелировало с частотой возбуждения AP (рис. 8A). Напротив, когда абсолютное количество подсчетов PLB было нанесено на график как функция скорости активации AP, они имели отрицательную корреляцию (рис. 8B).

Рисунок 8. Соотношение фосфорилированных PLB/общее количество PLB (A) и общее число PLB (B) и были положительными ( n = 32; Y = 0,004982X9, 8 0,30202X9, 80209 + 0,30209 = 0,0132; R ² = 0,188) и отрицательно ( N = 31; y = -123,5x + 30723, р = 0,0161; R ² = 0,184), связанные с стрельбой ставка соответственно.

Обсуждение

Наши результаты демонстрируют, что усиление передачи сигналов цАМФ-PKA способно восстанавливать автоматизм спящих клеток за счет усиления как M-, так и Ca ²⁺ -часовых функций и их связи, включая увеличение ключевых мембранных токов I _CaL , I _K и I _f и фосфорилирование критического белка SR Ca ²⁺ PLB.

Роль передачи сигналов цАМФ в нормальном базовом автоматизме SANC

Как мы отмечали во введении, в SANC, которые запускают AP на исходном уровне, внутриклеточная передача сигналов цАМФ-PKA поддерживается примерно в середине диапазона возможных уровней передачи сигналов (Vinogradova et al., 2008), что приводит к умеренной степени сцепления между грубо периодические SR Ca ²⁺ -часы и связанные с мембраной, зависящие от напряжения и времени M часы, которые вместе запускают базальные AP. Таким образом, прямое связывание цАМФ с некоторыми часовыми белками (напр.г. HCN4) и цАМФ-опосредованное PKA-зависимое фосфорилирование других часовых белков (например, PLB, RyR, каналов K ⁺ и каналов L-типа Ca ²⁺ ) — это то, что управляет базальным автоматизмом SANC (Lakatta et al., 2010). ). Это спонтанное возбуждение AP и сопутствующий ему приток Ca ²⁺ поддерживают цитоплазматический Ca ²⁺ на уровне, достаточном для поддержания средней базальной скорости возбуждения AP и ритма путем дальнейшей активации Ca ²⁺ -зависимых аденилатциклаз и CaMKII. Чтобы держать эту надежную систему фосфорилирования с прямой связью под контролем, одновременно активируются противодействующие фосфодиэстеразы и протеинфосфатазы (Lakatta et al., 2010; Цуцуи и др., 2016). Изменение степени связи часов сопровождается изменением средней ПД, запускающей CL.

Улучшенное сопряжение часов в ответ на усиленную передачу сигналов цАМФ-PKA

Чтобы ускорить среднюю скорость возбуждения AP одиночного изолированного SANC, вызванное стимуляцией β-AR увеличение фосфорилирования часов более точно синхронизирует LCR во времени. Этот увеличенный сигнал ансамбля LCR Ca ²⁺ дает более крупный I _NCX раньше в диастолу (Мальцев, Лакатта, 2010).Это более раннее и большее взаимодействие Ca ²⁺ -NCX во время стимуляции β-AR происходит в дополнение к цАМФ-опосредованному увеличению I _f и I _K (Lyashkov et al., 2018). Вызванное β-АР снижение среднего АД CL сопровождается снижением вариабельности интервалов между АР (Monfredi et al., 2014).

Однако изученный здесь

бездействующий SANC, по-видимому, лишен эффективных функций M- и Ca ^{2 +} — часов и их взаимодействия, производя только небольшие и неорганизованные LCR (рис. 1C, 5A).Функции M-часов в спящем SANC (плотности I _CaL , I _f и I _K и отношения I-V) были снижены по сравнению с таковыми в SANC, запускающем спонтанную AP на исходном уровне (рис. 1B). Мы интерпретируем наши результаты как указывающие на то, что в спящем состоянии происходит дезорганизованный сигнал Ca ²⁺ , но AP не зажигаются, это проявление подавления как М-, так и Ca ²⁺ — часов. Относительно деполяризованный спящий мембранный потенциал SANC около -38 мВ, несомненно, будет препятствовать зависимым от напряжения механизмам в М-часах.

Мы наблюдали, что, как и в SANC, спонтанно запускающих AP на исходном уровне (обзор в Irisawa et al., 1993 и Mangoni and Nargeot, 2008), стимуляция β-AR в изначально бездействующем SANC увеличивала три основных внутренних и внешних тока: Ca ²⁺ , К ⁺ и смешные токи. Поэтому разумно предположить, что увеличение функции М-часов, опосредованное увеличением изучаемых нами токов, играет важную роль в «отвечающем» SANC. При стимуляции β-АР плотность ионных токов увеличивается, что является результатом фосфорилирования канала и/или прямого действия цАМФ на канал.Однако поразительным открытием было то, что влияние стимуляции β-AR на эти плотности тока не отличалось между респондерами и нереспондерами (рис. 7), то есть этого эффекта стимуляции β-AR недостаточно, чтобы гарантировать трансформацию из покоя до автоматизма. Это указывает на то, что должны существовать дополнительные механизмы для восстановления автоматизма в спящем SANC.

Ca ²⁺ функция часов также снижена в спящем SANC по сравнению с SANC, который активирует спонтанные AP на исходном уровне.Отсутствие регулярного индуцированного АП притока Са ²⁺ приводит к снижению цитозольного уровня Са ²⁺ (рис. 6) (van Borren et al., 2010; Tsutsui et al., 2018). Этот низкий уровень Ca ²⁺ влияет на надежность и ритмичность спонтанных LCR. Тем не менее, базовое содержание SR Ca ²⁺ в спящем SANC морской свинки сравнимо с таковым при возбуждении SANC, и оно не увеличивается и не уменьшается в ответ на стимуляцию β-AR (Kim et al., 2018). Отсутствие повышенной нагрузки SR Ca ²⁺ в спящем SANC продемонстрировано в наших предыдущих исследованиях (Kim et al., 2018) может быть связано с низким цитозольным Ca ²⁺ , который снижает отношение фосфорилированных PLB к общему количеству PLB, подавляя функцию SR (Sirenko et al., 2012). Также ожидается, что метаболическое состояние, включая выработку АТФ, будет снижено во время покоя по сравнению с SANC, которые запускают AP на исходном уровне. В таком состоянии Ca ²⁺ -активируемая передача сигналов AC и PKA и CaMKII, которая активируется в базальном состоянии в SANC, также должна уменьшаться, вызывая снижение широкого спектра клеточных функций в SANC.Важным доказательством критической роли базальной передачи сигналов PKA и CaMKII при переходе к состоянию покоя является то, что селективное ингибирование передачи сигналов (AIP или PKI) приводит к состоянию покоя клеток с колебаниями мембранного потенциала около -30 мВ (Виноградова и др., 2000; Виноградова и др., 2006). Важная роль Ca ²⁺ для клеточного покоя была продемонстрирована в предыдущих исследованиях: ингибирование цикла Ca ²⁺ (рианодин или BAPTA-AM) облегчало индуцируемый вагусом SANC покой (van Borren et al., 2010). Наши предыдущие исследования в пермеабилизированном SANC показали, что LCR не являются случайными открытиями RyR2 и отличаются от искр Ca ²⁺ в желудочковых миоцитах (Sirenko et al., 2012). LCR демонстрируют большую пространственную протяженность (в основном проявляются как локально распространяющиеся вейвлеты), и их появление частично периодично, т. е. LCR ведут себя как набор гетерогенных локальных осцилляторов Ca ²⁺ (или «часов»), тогда как появление Ca ^{2 +} искр в желудочковых миоцитах в базальном состоянии в основном случайны.В связи с этим ранее сообщалось, что свежевыделенные одиночные пермеабилизированные желудочковые миоциты, демонстрирующие случайные искры Ca ²⁺ в физиологическом свободном (Ca ²⁺ ), проявляют заметную самоорганизацию искр Ca ²⁺ . для получения надежных и примерно периодических LCR, когда PLB становится сильно фосфорилированным во время ингибирования PDE и фосфатазы (Sirenko et al., 2012, 2014).

Наши результаты демонстрируют, что фосфорилирование серина 16 в качестве маркера PLB, связанного с часовым белком SANC, заметно снижено в спящих SANC по сравнению с теми, которые запускают спонтанные AP в спящих SANC.Кроме того, соотношение фосфорилированного PLB/общего PLB положительно коррелировало с частотой возбуждения AP (рис. 8A), тогда как абсолютное количество PLB коррелировало отрицательно (рис. 8B), что указывает на то, что насос SR Ca ²⁺ в спящих клетках, вероятно, подавляться двумя механизмами: низкое фосфорилирование PLB и высокая экспрессия PLB. Недостаточная прокачка SR Ca ²⁺ , в свою очередь, может ингибировать работу часов Ca ²⁺ и способствовать переходу клеток в состояние покоя. Повышенное цАМФ-зависимое фосфорилирование PLB позволяет этим спящим клеткам запускать AP.В ответ на стимуляцию β-AR базовая функция часов Ca ²⁺ (рис. 4, 5) и часов M (рис. 7) в спящем SANC усиливается. В результате развивается фазовая диаграмма мембранного потенциала Ca ²⁺ (рис. 4–6), визуальное представление осцилляции электрохимического градиента Ca ²⁺ -Na ⁺ , лежащей в основе АП-цикла. от плотного скопления точек на исходной линии (рис. 4А, 5 вверху) к узкой, ранней переходной стадии, к стационарному состоянию, при котором колебания мембранного потенциала в том же диапазоне сопровождаются более крупными внутриклеточными колебаниями Ca ²⁺ ( Рисунок 5).Это говорит о том, что увеличение синхронизации часов возникает при цАМФ-зависимой активации бездействующего SANC; и эта связь часов продолжает увеличиваться в контексте зависящего от времени увеличения внутриклеточного Ca ²⁺ и увеличения передачи сигналов cAMP-PKA, что усиливает функцию белков обоих часов. Обратите внимание, что низкие значения R ² между скоростью стрельбы AP и отношением p-/total PLB (рис. 8) указывают на то, что влияние факторов, определяющих скорость стрельбы AP, варьируется от клетки к клетке.

Конкретные биофизические механизмы

Что касается специфических биофизических механизмов, переход от состояния покоя к возбуждению AP можно объяснить влиянием усиления передачи сигналов цАМФ-PKA на процесс воспламенения, т. е. I _f , LCR и прямого взаимодействия Ca ^{2 +} и часы M, включая LCR, NCX и I _CaL (Ляшков и др., 2018). Следуя теории воспламенения, повышенные LCR и I _NCX деполяризуют клеточную мембрану, активируя активируемые низким напряжением кальциевые каналы (Ca _v1.3 и Ca _v3.1 ), которые генерируют как соответствующие диастолические токи Ca (I _CaL и I _CaT ), так и сопутствующий приток Ca ²⁺ для активации большего количества LCR через Ca ²⁺ , индуцированный Ca ²⁺ -релиз (Chen et al., 2009; Torrente et al., 2016). Дополнительные LCR, в свою очередь, генерируют больше I _NCX и деполяризацию мембраны, формируя взрывную петлю прямой связи, чтобы гарантировать надежное зажигание нового цикла кардиостимулятора. Наше предыдущее исследование спящих клеток (Kim et al., 2018) представили численную модель этого перехода от бездействия к активации AP. Численное моделирование этой модели показало, что диастолическая амплитуда I _NCX существенно увеличивается от устойчивого уровня около -4 пА в спящих клетках до колебаний от -9 до -15 пА в возбуждающих клетках (дополнительные рисунки 1, 2).

Результаты экспериментов с ивабрадином и CPA (таблица 2) позволяют предположить, что усиленная функция Ca ²⁺ -часов имеет решающее значение для большинства спящих SANC респондеров, чтобы инициировать bona fide AP в ответ на стимуляцию β-AR, в то время как ток I _f , напротив, по-видимому, играет роль в стабилизации индуцированных β-AR стимуляцией de novo AP среди спящих SANC респондеров.Эта интерпретация подтверждается предыдущими исследованиями (Vinogradova et al., 2006), которые продемонстрировали обязательную роль базовой активации PKA для нормального автоматизма SANC (что противоположно состоянию покоя): специфическое ингибирование PKA-зависимого фосфорилирования с помощью PKI приводит к отказу активации AP. , т. е. клеточный покой. Таким образом, ожидается, что PKA-нечувствительный I _f , непосредственно регулируемый цАМФ (DiFrancesco and Tortora, 1991), останется неизменным в этих условиях селективного ингибирования PKA, но этого недостаточно для предотвращения покоя.

Один важный конкретный вопрос заключается в том, почему спящие клетки имеют потенциал деполяризованной мембраны, колеблющийся около -38 мВ (рис. 1В), и что вызывает гиперполяризацию мембран во время их перехода к возбуждению ПД (рис. 3В). Предыдущие исследования показали, что снижение электрохимического градиента за счет уменьшения внеклеточного Na ⁺ или увеличения внеклеточного K ⁺ , фармакологическая блокада I _Kr (Verheijck et al., 1995) или I _CaL (Verheijck et al., 1999), или короткий подпороговый деполяризующий или гиперполяризующий импульс (Jalife and Antzelevitch, 1979) индуцирует состояние покоя в SANC, которое в противном случае спонтанно активирует AP либо на уровне одиночной клетки, либо на уровне тканевого шарика. Спящий SANC может быть реактивирован путем восстановления измененного внеклеточного ионного состава (Noma and Irisawa, 1975a), адренергических агонистов (Opthof et al., 1987) или подпороговой стимуляции сердечных нейронов, которые индуцируют I _KACh -управляемую гиперполяризацию к соседним спящим нейронам. SANC (Гото и др., 1983). Предрасположенность к покою также может быть связана с существенной функциональной неоднородностью плотностей ключевых ионных токов, т. е. М-часовой стороны системы (Honjo et al., 1996; Monfredi et al., 2018).

Существование потенциала «псевдопокоя» от -30 до -40 мВ, когда потенциалзависимые каналы не активны, было тщательно изучено и обсуждено Capel and Terrar (2015a, b), которые отметили, что после прекращения ритмического возбуждения ПД (по разным причинам) многие SANC колеблются вокруг мембранного потенциала в районе -35 мВ.Подобный «потенциал покоя» -38 мВ также наблюдался в узле SA кролика Noma и Irisawa (1975b). Было высказано предположение, что этот относительно деполяризованный уровень мембранного потенциала определяется балансом многочисленных ионных токов различной природы (Capel, Terrar, 2015b), и I _NCX , по-видимому, также вносит решающий вклад в этот баланс (Sanders et al., 2006). Относительно деполяризованный мембранный потенциал -38 мВ в покоящихся клетках можно объяснить также отсутствием тока I _K1 в SANC в сочетании с меньшей амплитудой потенциалактивируемых токов K ⁺ (при отсутствии их активации ПД). ).Мы проверили эту идею с помощью численного модельного моделирования (дополнительный рисунок 3), но обнаружили, что в бездействующей клетке I _Kr остается относительно высоким, около 15 пА (синяя линия), то есть больше, чем I _NCX , амплитуда около 4 пА ( Дополнительный рисунок 2), указывающий на то, что более низкая амплитуда тока K ⁺ вряд ли является единственной причиной деполяризованного потенциала, наблюдаемого в спящих клетках.

Будущие исследования должны дополнительно изучить механизмы, которые вызывают начальную гиперполяризацию в реагирующих дремлющих клетках.Одним из возможных механизмов является использование электрогенных переносчиков (т. е. не ионных каналов), таких как насос Na ⁺ / K ⁺ . Гиперполяризация также может быть вызвана активируемыми Ca ²⁺ K ⁺ каналами [обзор (Clements et al., 2015)]. Все три изоформы «малых К» (SK1, SK2 и SK3) были идентифицированы в мышином САН (Torrente et al., 2017), а ингибирование SK-каналов апамином пролонгировало ПД в изолированных клетках САН, замедляло диастолическую деполяризацию и снижало частоту кардиостимулятора. в изолированных клетках САН и интактной ткани САН (Torrente et al., 2017). Ca ²⁺ — и активируемые напряжением каналы K ⁺ (каналы BK или maxi-K ⁺ каналы) также, по-видимому, играют заметную роль в функции кардиостимулятора (Imlach et al., 2010; Lai et al. др., 2014).

Являются ли спящие SANC функциональными членами гетерогенного сообщества клеток-кардиостимуляторов в неповрежденной ткани SAN?

Сообщалось, что большинство SANC, ферментативно выделенных из SAN морских свинок, не сокращаются спонтанно (Toyoda et al., 2018).Это традиционно интерпретируется как результат повреждения в процессе выделения клеток. Тем не менее, можно предположить, что поведение возбуждения AP одиночного изолированного SANC не обязательно будет идентичным поведению интактной ткани SAN. Недавние исследования (Kim et al., 2018; Tsutsui et al., 2018) и настоящее исследование показывают, что почти половина SANC, которые не сокращаются на исходном уровне, «просыпаются» в ответ на повышение уровня цАМФ-ФКА, а не представляют поврежденный SANC. передачу сигналов и начал активировать спонтанные ПД со скоростью, не отличающейся от частоты изолированных SANC, которые запускают ПД на исходном уровне; и клетки возвращаются в спящее состояние, когда раздражитель удаляется.В то время как изучаемые здесь спящие клетки, вероятно, будут вести себя по-разному в клеточной сети SAN, остается возможность того, что (i) такой спящий SANC может существовать в интактной ткани SAN и может динамически изменять поведение активации AP ансамбля, или (ii) активирующие AP клетки становятся доминирующие клетки в определенных преобладающих физиологических условиях, которые могут не благоприятствовать фенотипу SANC, который спонтанно бьется на исходном уровне после выделения.

Предыдущие исследования имеют отношение к этому вопросу. Изучая хирургически выделенные небольшие препараты ткани SAN, Opthof et al.(1987) заметили, что в то время как большинство малых тканей САН демонстрировали спонтанную активацию ПД на разных частотах, некоторые из малых тканей САН, выделенных с септальной стороны САН, были электрически спящими. Некоторые SANC в ткани SAN электрически неактивны при нормальной работе сердца (Noma and Irisawa, 1975a,b; Goto et al., 1983; Opthof et al., 1987; Toyoda et al., 2018). Считается, что это отражает степень функциональной избыточности — САН кошек содержит около 2000 первичных клеток-водителей ритма, но может нормально функционировать при наличии менее 500 клеток (Opthof et al., 1986). Физиологическим следствием этого явления является то, что не все SANC вносят вклад во все сокращения; это может быть сделано для оптимизации потребления энергии в то время, когда участие всех SANC в ткани SAN не требуется, например, в базовом состоянии. Стимуляция блуждающего нерва модулирует частоту и ритм САН и может привести к выраженной синусовой брадикардии или даже остановке сердца (van Borren et al., 2010). Не активирующийся SANC может служить вспомогательным кардиостимулятором, по-разному реагируя на внешние раздражители, что приводит к смещению «ведущего участка кардиостимулятора» в пределах SAN (Lang et al., 2011). Однако фактическая физиологическая роль неактивируемого SANC in vivo остается неясной.

Функция спящих клеток будет лучше реализована в контексте эволюции нашего понимания работы ткани САН. Около 40 лет назад автоматизм SANC был концептуализирован как инициируемый небольшой группой «сильных» клеток (модель диктатора) с концентрическим распространением от места инициации к предсердиям (Sano et al., 1978; Bleeker et al., 1980). Затем идея взаимного увлечения связанных осцилляторов (Winfree, 1967) была применена к скоординированному возбуждению всей популяции клеток SAN (Jalife, 1984; Michaels et al., 1987): отдельные ячейки САН, слабо связанные через низкоомные контакты, генерируют спонтанные возбуждения, различающиеся по фазе, взаимно увлекают друг друга к возбуждению с общим периодом. Недавно, используя недавно разработанный аппарат визуализации целых тканей Ca ²⁺ , мы обнаружили обширную сеть ретикулярных клеток HCN4+/Cx43 в задней части правого предсердия мыши вдоль конечного гребня, которая генерирует спонтанные регулярные электрические импульсы. импульсы (Бычков и др., 2020). Однако внутри сети мы наблюдали крайне неоднородное поведение точек доступа. Некоторые SANC в этой сети регулярно высвобождают спонтанные ПД, в то время как у других наблюдается аритмичная активация ПД, и даже некоторые субпопуляции остаются полностью бездействующими. Большинство этих SANC имели LCR наряду со сложными гетерогенными межклеточными сигналами Ca ²⁺ . В этом исследовании была предложена новая микроскопическая сигнальная парадигма работы SAN, в которой синхронизированные AP возникают из гетерогенных субклеточных подпороговых сигналов Ca ²⁺ , напоминая многомасштабные сложные процессы генерации импульсов в кластерах нейронов в нейронных сетях.В другом недавнем исследовании (Fenske et al., 2020) также были обнаружены неактивирующиеся клетки в САН мыши и предоставлены доказательства того, что процесс тонического и взаимного взаимодействия (тоническое увлечение) между активирующими и неактивными клетками замедляет общий ритм САН.

Заключение

Наши результаты показывают, что цАМФ-сигналинг пробуждает активацию ПД дремлющего SANC через появление системы связанных часов, т. е. появление самоорганизующихся примерно периодических часов Ca ²⁺ и одновременных колебаний мембранного потенциала, что информирует об увеличении в синхронизации часов в ответ на стимуляцию β-AR.Результаты настоящего исследования поднимают, но не доказывают возможность существования бездействующего SANC in vivo ; но если бы это было так, динамическое рекрутирование этих клеток in vivo вероятно зависело бы от передачи сигналов cAMP-PKA. Иными словами, некоторые клетки, встроенные в ткань САН, но не генерирующие ПД постоянно (Бычков и др., 2020; Fenske et al., 2020), могут активировать активацию ПД условно, а именно в присутствии β -AR стимуляция in vivo .Другие клетки могут дезактивироваться при стимуляции холинергических рецепторов (Goto et al., 1983; Opthof et al., 1987; Fenske et al., 2020).

Ограничения и будущие направления

Хотя недавно появились существенные доказательства, указывающие на присутствие неактивирующихся клеток в интактной ткани, мы должны подчеркнуть, что спящие клетки, которые мы изучаем изолированно, не обязательно являются теми же спящими клетками, которые наблюдались в интактной ткани. Необходимы дополнительные экспериментальные и численные исследования для выяснения роли неактивирующихся клеток в узле SA и биохимических (передача сигналов cAMP, PKA и CaMKII) и биофизических механизмов перехода спящих клеток к активации AP, включая начальную гиперполяризацию.Многоклеточное и многомасштабное численное моделирование будет включать спящие ячейки и проверять несколько новых гипотез операционной парадигмы SAN, которые были предложены, но еще не подтверждены, включая идеи подпорогового суммирования сигналов между соседними ячейками (Бычков и др., 2020), стохастический резонанс (Clancy and Santana, 2020), перколяционная критичность (Weiss and Qu, 2020) и замалчивание клеток с более низкой скоростью (Fenske et al., 2020).

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без неоправданных оговорок.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по уходу и использованию животных Национального института здравоохранения.

Вклад авторов

KT: провести эксперименты, составить рукопись и критически пересмотреть ее для важного интеллектуального содержания, анализа и интерпретации данных. MF, AY, AW, DY, MK и BZ: выполнение экспериментов и критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания, анализа и интерпретации данных.РБ и ОМ: анализ и интерпретация данных. VM: планирование проекта, анализ и интерпретация данных, моделирование численных моделей, составление рукописи и ее критический пересмотр на предмет важного интеллектуального содержания. EL: планирование проекта, концепция и дизайн экспериментов, а также составление рукописи и ее критический пересмотр на предмет важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было поддержано Внутренней Исследовательской Программой NIH, Национального Института Старения.KT был поддержан Японским обществом содействия научным исследованиям для японских биомедицинских и поведенческих исследователей в NIH. OM был поддержан Национальным институтом исследований в области здравоохранения в Соединенном Королевстве.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2021.596832/full#supplementary-material

Дополнительный фильм 1 | Одновременное измерение сигналов Ca ^{2 +} и напряжения от изначально бездействующего SANC, который начал активироваться в ответ на CPT-cAMP. На исходном уровне, хотя мембранный потенциал колеблется около -40 мВ, присутствуют LCR. Во время переходов одна и та же ячейка начинала срабатывать спонтанно ПД (подробное описание см. в тексте и на рис. 5, 6). После вымывания CPT-cAMP SANC перестает активировать спонтанные AP, снова переходя в бездействующее состояние.

Каталожные номера

Bleeker, W.K., Mackaay, A.J., Masson-Pevet, M., Bouman, L.N., and Becker, A.E. (1980). Функциональная и морфологическая организация синусового узла кролика. Обр. Рез. 46, 11–22. doi: 10.1161/01.res.46.1.11

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Богданов К.Ю., Виноградова Т.М. и Лакатта Э.Г. (2001). Рецептор рианодина синоатриальной узловой клетки и обменник Na ⁺ -Ca ²⁺ : молекулярные партнеры в регуляции кардиостимулятора. Обр. Рез. 88, 1254–1258. дои: 10.1161/hh2201.092095

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бойетт М.Р., Хондзё Х. и Кодама И. (2000). Синоатриальный узел, гетерогенная структура водителя ритма. Кардиовасц. Рез. 47, 658–687. doi: 10.1016/s0008-6363(00)00135-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бычков Р., Юхашова М., Цуцуи К., Колетта К., Штерн М. Д., Мальцев В. А. и соавт. (2020).Синхронизированные сердечные импульсы возникают из многомасштабных гетерогенных локальных кальциевых сигналов внутри и между клетками ткани кардиостимулятора. JACC клин. Электрофизиол. 6, 907–931. doi: 10.1016/j.jacep.2020.06.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Капель, Р. А., и Террар, Д. А. (2015a). Цитозольные ионы кальция оказывают большое влияние на частоту возбуждения и поддержание активности кардиостимулятора в синусовом узле морской свинки. Фронт. Физиол. 6:23. doi: 10.3389/fphys.2015.00023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, Б., Ву, Ю., Молер, П.Дж., Андерсон, М.Е., и Сонг, Л.С. (2009). Локальный контроль Ca ²⁺ -индуцированного высвобождения Ca ²⁺ в клетках синоатриального узла мыши. Дж. Мол. Сотовый Кардиол. 47, 706–715. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.07.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клэнси, К. Э., и Сантана, Л.Ф. (2020). Развивающееся открытие происхождения сердцебиения: новый взгляд на синусовый ритм. JACC клин. Электрофизиол. 6, 932–934. doi: 10.1016/j.jacep.2020.07.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клементс, Р. Т., Терентьев, Д., и Селлке, Ф. В. (2015). Ca ²⁺ -активированные каналы K ⁺ в качестве терапевтических мишеней для защиты миокарда и сосудов. Обр. J. 79, 455–462. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Деньер, Дж.C. и Браун, H.F. (1990). Клетки синусно-предсердного узла кролика: выделение и электрофизиологические свойства. J. Physiol. 428, 405–424. doi: 10.1113/jphysiol.1990.sp018219

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

ДиФранческо, Д., Феррони, А., Маззанти, М., и Тромба, К. (1986). Свойства гиперполяризующе-активированного тока (i _f ) в клетках, выделенных из синоатриального узла кролика. J. Physiol. 377, 61–88. дои: 10.1113/jphysiol.1986.sp016177

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фенске С., Хеннис К., Ротцер Р. Д., Брокс В. Ф., Бечирович Э., Шарр А. и соавт. (2020). Зависимая от цАМФ регуляция HCN4 контролирует процесс тонического вовлечения в клетки водителя ритма синоатриального узла. Нац. коммун. 11:5555. doi: 10.1038/s41467-020-19304-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гото Дж., Тояма Дж. и Ямада К.(1983). Влияние времени стимуляции блуждающего нерва на выброс клеток синоатриального узла. Ж. Электрокардиол. 16, 45–52. doi: 10.1016/s0022-0736(83)80158-7

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хондзё, Х., Бойетт, М.Р., Кодама, И., и Тояма, Дж. (1996). Корреляция между электрической активностью и размером клеток синусно-предсердного узла кролика. J. Physiol. 496 (часть 3), 795–808. doi: 10.1113/jphysiol.1996.sp021728

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хузер, Дж., Блаттер, Л.А., и Липсиус, С.Л. (2000). Внутриклеточное высвобождение Ca ²⁺ способствует автоматизму в клетках кардиостимулятора предсердий кошек. J. Physiol. 524 (часть 2), 415–422. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00415.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Имлах, В.Л., Финч, С.К., Миллер, Дж.Х., Мередит, А.Л., и Далзил, Дж.Е. (2010). Роль BK-каналов в регуляции сердечного ритма у грызунов. PLoS One 5:e8698. дои: 10.1371/journal.pone.0008698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джалифе, Дж. (1984). Взаимный захват и электрическая связь как механизмы синхронного возбуждения синусно-предсердных клеток кардиостимулятора кролика. J. Physiol. 356, 221–243. doi: 10.1113/jphysiol.1984.sp015461

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким М.С., Мальцев А.В., Монфреди О., Мальцева Л.А., Вирт А., Флорио М.С. и соавт.(2018). Неоднородность функций кальциевых часов в спящих, аритмично и ритмично активирующихся одиночных пейсмекерных клетках, выделенных из узла SA. Клеточный кальций 74, 168–179. doi: 10.1016/j.ceca.2018.07.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лай, М. Х., Ву, Ю., Гао, З., Андерсон, М. Э., Далзил, Дж. Э., и Мередит, А. Л. (2014). Каналы BK регулируют частоту возбуждения синоатриального узла и кардиостимуляцию in vivo . утра. Дж. Физиол.Цирк Сердца. Физиол. 307, h2327–h2338. doi: 10.1152/ajpheart.00354.2014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лакатта Э.Г., Мальцев В.А., Виноградова Т.М. (2010). Связанная СИСТЕМА внутриклеточных часов Ca ²⁺ и часов напряжения на поверхностной мембране управляет механизмом хронометража кардиостимулятора сердца. Обр. Рез. 106, 659–673. doi: 10.1161/circresaha.109.206078

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ланг, Д., Петров В., Лу К., Осипов Г. и Ефимов И. Р. (2011). Пространственно-временной контроль сердечного ритма в сердце кролика. Ж. Электрокардиол. 44, 626–634. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2011.08.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лей М. и Бойетт М. Р. (1999). Гетерогенная экспрессия быстрого замедленного выпрямления K ⁺ тока I _K , _r и медленного замедленного выпрямления K ⁺ тока I _K , _s в клетках синоатриального узла кролика. J. Physiol. 521, 19–20.

Академия Google

Лей М., Хондзё Х., Кодама И. и Бойетт М. Р. (2000). Характеристика транзиторного внешнего K+-тока в клетках синоатриального узла кролика. Кардиовасц. Рез. 46, 433–441. doi: 10.1016/s0008-6363(00)00036-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ляшков А. Э., Бехар Дж., Лакатта Э. Г., Янив Ю. и Мальцев В. А. (2018). Механизмы положительной обратной связи между локальными выбросами Ca ^{2 +} , NCX и ICaL запускают потенциалы действия кардиостимулятора. Биофиз. Дж. 114, 1176–1189. doi: 10.1016/j.bpj.2017.12.043

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ляшков А.Е., Юхашова М., Добжинский Х., Виноградова Т.М., Мальцев В.А., Юхас О. и соавт. (2007). Плотность белков, циклирующих кальций, и функциональное значение для автоматизма изолированных клеток синоатриального узла не зависят от размера клеток. Обр. Рез. 100, 1723–1731 гг. doi: 10.1161/circresaha.107.153676

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ляшков А.Э., Виноградова Т.М., Заханич И., Ли Ю., Юнес А., Нусс Х.Б. и соавт. (2009). Передача сигналов холинергических рецепторов модулирует спонтанное возбуждение клеток синоатриального узла посредством интегрированных эффектов на PKA-зависимое циклирование Ca ²⁺ и I _KACh . утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 297, H949–H959.

Академия Google

Мальцев А.В., Парсонс С.П., Ким М.С., Цуцуи К., Стерн М.Д., Лакатта Э.Г. и соавт. (2017). Компьютерные алгоритмы для автоматического обнаружения и анализа локальных высвобождений Ca ²⁺ в клетках спонтанно сокращающихся кардиостимуляторов. PLoS One 12:e0179419. doi: 10.1371/journal.pone.0179419

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мальцев В.А. и Лакатта Э.Г. (2010). Новое количественное объяснение вегетативной модуляции автоматизма клеток кардиостимулятора с помощью динамической системы сарколеммальных и внутриклеточных белков. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 298, h3010–h3023.

Академия Google

Мэттик, П., Паррингтон, Дж., Одиа Э., Симпсон А., Коллинз Т. и Террар Д. (2007). Ca ²⁺ -стимулируемая изоформа аденилатциклазы AC1 предпочтительно экспрессируется в клетках синусно-предсердного узла морской свинки и модулирует ток кардиостимулятора I _f . J. Physiol. 582, 1195–1203. doi: 10.1113/jphysiol.2007.133439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Michaels, D.C., Matyas, E.P., and Jalife, J. (1987). Механизмы синхронизации синоатриального водителя ритма: новая гипотеза. Обр. Рез. 61, 704–714. doi: 10.1161/01.res.61.5.704

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Монфреди, О., Ляшков, А.Е., Джонсен, А.Б., Инада, С., Шнайдер, Х., Ван, Р., и соавт. (2014). Биофизическая характеристика недооцененной и важной взаимосвязи между вариабельностью сердечного ритма и частотой сердечных сокращений. Гипертония 64, 1334–1343. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03782

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Монфреди, О., Мальцева Л.А., Сперджен Х.А., Бойетт М.Р., Лакатта Э.Г., Мальцев В.А. (2013). Изменение периодичности локального высвобождения кальция от удара к удару способствует внутренним изменениям длины спонтанного цикла в изолированных одиночных клетках синоатриального узла. PLoS One 8:e67247. doi: 10.1371/journal.pone.0067247

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Монфреди О., Цуцуи К., Зиман Б., Стерн М. Д., Лакатта Э. Г., Мальцев В. А.(2018). Электрофизиологическая гетерогенность клеток кардиостимулятора в интеркавальной области кролика, включая узел SA: выводы из регистрации множественных ионных токов в каждой клетке. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 314, h503–h514. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ноубл, Д. (1962). Модификация уравнений Ходжкина-Хаксли, применимая к действию волокон Пуркинье и потенциалам водителя ритма. J. Physiol. 160, 317–352. doi: 10.1113/jphysiol.1962.sp006849

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нома, А., и Ирисава, Х. (1975a). Вклад электрогенной натриевой помпы в мембранный потенциал клеток синоатриального узла кролика. Арка Пфлюгера. 358, 289–301. дои: 10.1007/bf00580527

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нома, А., и Ирисава, Х. (1975b). Влияние Na+ и K+ на мембранный потенциал покоя клетки синоатриального узла кролика. Япония. Дж. Физиол. 25, 207–302.

Академия Google

Opthof, T., De Jonge, B., Masson-Pevet, M., Jongsma, H.J., and Bouman, L.N. (1986). Функциональная и морфологическая организация синоатриального узла кошки. Дж. Мол. Сотовый Кардиол. 18, 1015–1031. doi: 10.1016/s0022-2828(86)80290-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Opthof, T., Vanginneken, A.C., Bouman, L.N., and Jongsma, H.J. (1987). Длина внутреннего цикла в небольших фрагментах, выделенных из синоатриального узла кролика. Дж. Мол. Сотовый Кардиол. 19, 923–934. doi: 10.1016/s0022-2828(87)80621-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ригг, Л., Хит, Б.М., Куи, Ю., и Террар, Д.А. (2000). Локализация и функциональное значение рианодиновых рецепторов при стимуляции бета-адренорецепторов в синусно-предсердном узле морской свинки. Кардиовасц. Рез. 48, 254–264. doi: 10.1016/s0008-6363(00)00153-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ригг Л. и Террар Д.А. (1996). Возможная роль высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в стимуляции синусно-предсердного узла морской свинки. Экспл. Физиол. 81, 877–880. doi: 10.1113/expphysiol.1996.sp003983

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рубинштейн Д.С. и Липсиус С.Л. (1989). Механизмы автоматизма в дополнительных водителях ритма правого предсердия кошки. Обр. Рез. 64, 648–657. doi: 10.1161/01.res.64.4.648

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сандерс, Л., Ракович С., Лоу М., Маттик П. А. и Террар Д. А. (2006). Фундаментальное значение обмена Na ⁺ -Ca ²⁺ для механизма кардиостимулятора в синусно-предсердном узле морской свинки. J. Physiol. 571, 639–649. doi: 10.1113/jphysiol.2005.100305

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сано Т., Саванобори Т. и Адания Х. (1978). Механизм детерминации ритма пейсмекерными клетками синусового узла млекопитающих. утра.Дж. Физиол. 235, h479–h484. doi: 10.1152/ajpheart.1978.235.4.h479

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиренко С., Мальцев В. А., Мальцева Л. А., Ян Д., Лукьяненко Ю., Виноградова Т. М. и др. (2014). Саркоплазматический ретикулум Ca ^{2 +} циклического фосфорилирования белка в физиологической среде Ca ^{2 +} высвобождает мощные, ритмичные часы Ca ^{2 +} в желудочковых миоцитах: отношение к аритмиям и дизайну биокардиостимулятора. Дж. Мол. Сотовый Кардиол. 66С, 106–115. doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.11.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиренко С., Ян Д., Ли Ю., Ляшков А.Е., Лукьяненко Ю.О., Лакатта Э.Г. и соавт. (2012). Ca ²⁺ -зависимое фосфорилирование циклических белков Ca ²⁺ вызывает сильное ритмичное локальное высвобождение Ca ²⁺ в клетках кардиостимулятора. науч. Сигнал. 6:ra6. doi: 10.1126/scisignal.2003391

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Торренте, А.Г., Месирка П., Неко П., Риззетто Р., Дубель С., Баррере С. и соавт. (2016). Каналы Cav1.3 L-типа регулируют зависимое от рианодиновых рецепторов высвобождение Ca ²⁺ во время активности водителя ритма синусно-предсердного узла. Кардиовасц. Рез. 109, 451–461. Дои: 10.1093/cvr/cvw006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Торренте, А. Г., Чжан, Р., Ван, Х., Зайни, А., Ким, Б., Юэ, X., и др. (2017). Вклад каналов малой проводимости K ⁺ в активность кардиостимулятора синоатриального узла: выводы из предсердно-специфического обмена Na ⁺ /Ca ²⁺ нокаутных мышей. J. Physiol. 595, 3847–3865. дои: 10.1113/JP274249

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тойода, Ф., Дин, В. Г., и Мацуура, Х. (2018). Гетерогенная функциональная экспрессия устойчивого внутреннего тока Na(+) в клетках синоатриального узла морской свинки. Арка Пфлюгера. 470, 481–490. doi: 10.1007/s00424-017-2091-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цуцуи К., Монфреди О. и Лакатта Э.Г. (2016). Общая теория, объясняющая изменение частоты сердечных сокращений и сердечной сократительной способности с возрастом. Физиол. Мини. Ред. 9, 9–25.

Академия Google

Цуцуи К., Монфреди О., Сиренко-Тагирова С.Г., Мальцева Л.А., Бычков Р., Ким М.С. и соавт. (2018). Система связанных часов управляет автоматизмом клеток синусно-предсердного узла водителя ритма. науч. Сигнал. 11:eaa7608.

Академия Google

ван Боррен, М. М., Веркерк, А. О., Вилдерс, Р., Hajji, N., Zegers, J.G., Bourier, J., et al. (2010). Влияние стимуляции мускариновых рецепторов на переходный процесс Ca ²⁺ , продукцию цАМФ и частоту кардиостимулятора клеток синоатриального узла кролика. Базовое разрешение Кардиол. 105, 73–87. doi: 10.1007/s00395-009-0048-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Verheijck, E.E., Van Ginneken, A.C., Bourier, J., and Bouman, L.N. (1995). Влияние блокады тока замедленного выпрямления Е-4031 на генерацию импульсов в одиночных синоатриальных узловых миоцитах кролика. Обр. Рез. 76, 607–615. doi: 10.1161/01.res.76.4.607

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Verheijck, E.E., Van Ginneken, A.C., Wilders, R., and Bouman, L.N. (1999). Вклад тока L-типа Ca ²⁺ в электрическую активность синоатриальных узловых миоцитов кроликов. утра. Дж. Физиол. 276, h2064–h2077.

Академия Google

Verheijck, E.E., Wessels, A., Van Ginneken, A.C., Bourier, J., Markman, M.W., Vermeulen, J.Л. и др. (1998). Распределение предсердных и узловых клеток в синоатриальном узле кролика: модели синоатриального перехода. Тираж 97, 1623–1631. doi: 10.1161/01.cir.97.16.1623

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Виноградова Т.М., Богданов К.Ю. и Лакатта Э.Г. (2002). Бета-адренергическая стимуляция модулирует высвобождение рианодиновых рецепторов Ca ²⁺ во время диастолической деполяризации для ускорения активности кардиостимулятора в клетках синоатриального узла кролика. Обр. Рез. 90, 73–79. дои: 10.1161/hh0102.102271

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виноградова Т.М., Броше Д.Х., Сиренко С., Ли Ю., Сперджен Х. и Лакатта Э.Г. (2010). Кинетика накачки Ca ²⁺ саркоплазматического ретикулума регулирует время местного высвобождения Ca ²⁺ и частоту спонтанных сокращений клеток кардиостимулятора синоатриального узла кролика. Обр. Рез. 107, 767–775. doi: 10.1161/circresaha.110.220517

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виноградова Т.М., Ляшков А.Е., Чжу В., Рукнудин А.М., Сиренко С., Ян Д. и соавт. (2006). Высокое базальное фосфорилирование, зависящее от протеинкиназы А, вызывает ритмические внутренние колебания Ca ²⁺ и спонтанные сокращения клеток кардиостимулятора. Обр. Рез. 98, 505–514. doi: 10.1161/01.res.0000204575.94040.d1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Виноградова Т.М., Сиренко С., Ляшков А.Е., Юнес А., Ли Ю., Чжу В. и соавт. (2008). Конститутивная активность фосфодиэстеразы ограничивает частоту спонтанных сокращений клеток кардиостимулятора путем подавления локальных высвобождений Ca ²⁺ . Обр. Рез. 102, 761–769. doi: 10.1161/circresaha.107.161679

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виноградова Т.М., Чжоу Ю.Ю., Богданов К.Ю., Ян Д., Кушел М., Ченг Х. и соавт. (2000). Активация кардиостимулятора синоатриального узла требует активации Ca ²⁺ /кальмодулин-зависимой протеинкиназы II. Обр. Рез. 87, 760–767. doi: 10.1161/01.res.87.9.760

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вилдерс, Р.и Jongsma, HJ (1993). Нерегулярность сокращений одиночных клеток водителя ритма, выделенных из синоатриального узла кролика. Биофиз. J. 65, 2601–2613. doi: 10.1016/s0006-3495(93)81289-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вилдерс, Р., Йонгсма, Х.Дж., и Ван Гиннекен, А.С. (1991). Пейсмекерная активность синоатриального узла кролика. Сравнение математических моделей. Биофиз. Дж. 60, 1202–1216. doi: 10.1016/s0006-3495(91)82155-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Уинфри, А.Т. (1967). Биологические ритмы и поведение популяций связанных осцилляторов. Дж. Теор. биол. 16, 15–42. дои: 10.1016/0022-5193(67)^-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ян Ю., Ляшков А. Е., Моррелл С. Х., Заханич И., Янив Ю., Виноградова Т. и соавт. (2020). Автомодельная вариабельность потенциала действия от цикла к циклу осцилляторов Ca2+ и токов в клетках кардиостимулятора. bioRxiv [препринт] doi: 10.1101/2020.09.01.277756

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Янив Ю., Ахмет И., Лю Дж., Ляшков А.Е., Гириба Т.Р., Окамото Ю. и др. (2014). Синхронизация часов клеток водителя ритма синоатриального узла и его вегетативная модуляция придают сложность интервалам сердечных сокращений. Сердечный ритм. 11, 1210–1219. doi: 10.1016/j.hrthm.2014.03.049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Янив Ю., Ахмет И., Цуцуи К., Бехар Дж., Moen, J.M., Okamoto, Y., et al. (2016). Ухудшение передачи сигналов автономных нейрональных рецепторов и механизмов, присущих клеткам водителя ритма сердца, способствует возрастным изменениям вариабельности сердечного ритма in vivo . Ячейка старения 15, 716–724. doi: 10.1111/ускорение.12483

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Юнес А., Ляшков А.Е., Грэм Д., Шейдина А., Волкова М.В., Мицак М. и соавт. (2008). Ca ²⁺ -стимулированная базальная локализация активности аденилатциклазы в мембранных липидных микродоменах клеток кардиостимулятора синоатриального узла. Дж. Биол. хим. 283, 14461–14468. дои: 10.1074/jbc.m707540200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Синоатриальный узел — wikidoc

Главный редактор: C. Майкл Гибсон, MS, MD [1]; Заместитель главного редактора: Кафер Зоркун, д.м.н., к.м.н. [2]

Обзор

Синоатриальный узел (сокращенно SA-узел или SAN , также называемый синусовым узлом ) представляет собой ткань, генерирующую импульсы (водитель ритма), расположенную в правом предсердии сердца и, таким образом, генератор синусового ритма.Это группа клеток, расположенных на стенке правого предсердия, недалеко от входа в верхнюю полую вену. Эти клетки представляют собой модифицированные сердечные миоциты. Они обладают некоторыми сократительными нитями, но не сокращаются.

Роль кардиостимулятора

Хотя все клетки сердца обладают способностью генерировать электрические импульсы (или потенциалы действия), которые запускают сердечное сокращение, синоатриальный узел обычно инициирует его просто потому, что он генерирует импульсы немного быстрее, чем другие области с потенциалом водителя ритма.Поскольку сердечные миоциты, как и все мышечные клетки, имеют рефрактерные периоды после сокращения, в течение которых дополнительные сокращения не могут быть вызваны, их потенциал пейсмекера подавляется синоатриальным узлом.

Клетки в СА-узле естественным образом разряжаются (создают потенциалы действия) примерно 60–100 раз в минуту. ^[1] Поскольку синоатриальный узел отвечает за остальную электрическую активность сердца, его иногда называют основным водителем ритма.

Если СА-узел не функционирует или импульс, генерируемый в СА-узле, блокируется до того, как он пройдет по системе электропроводности, группа клеток дальше по сердцу станет кардиостимулятором сердца.Эти клетки образуют атриовентрикулярный узел (АВ-узел), который представляет собой область между предсердиями и желудочками в межпредсердной перегородке.

Иннервация

SA-узел богато иннервирован волокнами парасимпатической нервной системы (CN X: блуждающий нерв) и волокнами симпатической нервной системы (T1-4, спинномозговые нервы). Это делает СА-узел восприимчивым к вегетативным влияниям.

• Стимуляция блуждающего нерва (парасимпатических волокон) вызывает уменьшение частоты СА узла (тем самым снижение частоты сердечных сокращений и силы сокращения).
• Стимуляция через симпатические волокна вызывает увеличение частоты СА-узла (тем самым увеличивая частоту сердечных сокращений и силу сокращения).

Кровоснабжение

У большинства пациентов СА-узел получает кровь из правой коронарной артерии.

Каталожные номера

de:Синускнотен nn: Синускнутен

Шаблон: Исходники WikiDoc

Сердце и кровеносные сосуды: как бьется сердце

Электрическая система сердца

Предсердия и желудочки работают вместе, попеременно сокращаясь и расслабляясь, чтобы перекачивать кровь через сердце.Электрическая система вашего сердца является источником энергии, который делает это возможным.

Ваше сердцебиение вызывается электрическими импульсами, которые проходят через ваше сердце по особому пути:

1. СА-узел (синусно-предсердный узел) — известный как естественный водитель ритма сердца. Импульс начинается в небольшом пучке специализированных клеток, расположенном в правом предсердии, называемом СА-узлом. Электрическая активность распространяется по стенкам предсердий и заставляет их сокращаться.Это нагнетает кровь в желудочки. Узел SA устанавливает частоту и ритм вашего сердцебиения. Нормальный сердечный ритм часто называют нормальным синусовым ритмом, потому что СА (синусовый) узел регулярно возбуждается.
2. АВ-узел (атриовентрикулярный узел). АВ-узел представляет собой скопление клеток в центре сердца между предсердиями и желудочками и действует как ворота, которые замедляют электрический сигнал до того, как он попадет в желудочки. Эта задержка дает предсердиям время сократиться раньше, чем желудочки.
3. Сеть Гиса-Пуркинье. Этот путь волокон посылает импульс к мышечным стенкам желудочков и заставляет их сокращаться. Это вытесняет кровь из сердца в легкие и тело.
4. Узел SA запускает еще один импульс, и цикл начинается снова.

В состоянии покоя нормальное сердце сокращается от 50 до 99 раз в минуту. Упражнения, эмоции, лихорадка и некоторые лекарства могут заставить ваше сердце биться быстрее, иногда до более чем 100 ударов в минуту.

Как быстро бьется нормальное сердце?

Скорость сердцебиения зависит от потребности организма в богатой кислородом крови. В состоянии покоя узел SA заставляет ваше сердце сокращаться от 50 до 100 раз в минуту. Во время активности или возбуждения вашему телу требуется больше крови, богатой кислородом; частота сердечных сокращений возрастает до более чем 100 ударов в минуту.

Лекарства и некоторые заболевания могут повлиять на частоту сердечных сокращений в состоянии покоя и при физической нагрузке.

Как узнать, как быстро бьется твое сердце?

Вы можете узнать, как быстро бьется ваше сердце (частоту сердечных сокращений), почувствовав свой пульс.Ваш сердечный ритм – это количество ударов сердца за одну минуту.

Вам понадобятся часы с секундной стрелкой.

Поместите указательный и средний пальцы руки на внутреннюю сторону запястья другой руки, чуть ниже основания большого пальца.

Вы должны почувствовать постукивание или пульсацию пальцев.

Подсчитайте количество прикосновений, которые вы чувствуете за 10 секунд.

Умножьте это число на 6, чтобы узнать частоту сердечных сокращений за одну минуту:

Пульс за 10 секунд x 6 = \ __ ударов в минуту (ваш пульс)

Почувствовав свой пульс, вы также можете определить, регулярен ли ваш сердечный ритм.

Нормальное сердцебиение

1. Узел SA устанавливает частоту и ритм вашего сердцебиения.

2. Узел SA запускает импульс. Импульс распространяется по стенкам правого и левого предсердий, вызывая их сокращение. Это нагнетает кровь в желудочки.

3. Импульс проходит к АВ узлу. Здесь импульс на мгновение замедляется, прежде чем перейти к желудочкам.

4. Импульс проходит через путь волокон, называемый сетью Гиса-Пуркинье. Эта сеть посылает импульс в желудочки и заставляет их сокращаться. Это вытесняет кровь из сердца в легкие и тело.

5. Узел SA запускает еще один импульс. Цикл начинается снова.

Домашняя кухня микропредприятия (MEHKO)

С 1 января 2019 года вступил в силу закон AB 626, известный как Закон о домашних кухнях микропредприятий.Этот закон разрешает округу Сан-Матео разрешать использование домашних кухонь в розничной торговле.

Домашняя кухня на микропредприятии (MEHKO) – это предприятие общественного питания, которым управляет жилец на своей частной домашней кухне. Получив разрешение, житель может хранить, обрабатывать, готовить и подавать еду населению в соответствии с законодательством штата, как в ресторане. Закон штата устанавливает ограничения на количество блюд, которые может подать MEHKO, доход, который может быть получен, и на то, как могут быть приготовлены определенные продукты, среди прочих требований.

округ Сан-Матео проводит двухлетнюю пилотную программу для таких учреждений.

КАК ПРИМЕНЯТЬ

1. Просмотрите следующие документы:

2.  Посмотреть онлайн-презентацию.

Знакомство с MEHKO
10 августа 2021 г.
Презентация записана на английском языке
26 августа 2021 г. | 18:00 – 19:00 . | Английский/тагальский (только вопросы и ответы)
Ссылка на веб-семинар Zoom

MEHKO 101 и безопасность пищевых продуктов — подготовка и прохождение проверки MEHKO
вторник, 26 октября 2021 г. 
Презентация записана на английском языке 
Учебные слайды PowerPoint Английский | испанский | №

*В случае возникновения технических проблем с доступом к вебинару звоните по телефону (650) 363-1984.

3. Заполните и отправьте пакет документов на получение разрешения MEHKO:
    a. Заявка на получение разрешения MEHKO | Пример заявки на получение разрешения MEHKO
    b. Стандартные операционные процедуры (СОП) Форма | Procedimientos de Operacion Estandár (SOP) |微型企業家庭廚房營運 (MEHKO) 標準作業程序 (СОПы)
    c. Форма уведомления об аренде (применяется только при аренде)
    d. Плата за разрешение (Плата за разрешение для этой Программы не взимается до 2023 г.)

4. Дополнительные требования уточняйте в городе, в котором вы живете.

5. Подпишитесь на важные обновления службы гигиены окружающей среды MEHKO.

ТРЕБОВАНИЯ МЕХКО

• Разрешение, выданное Службой гигиены окружающей среды округа Сан-Матео.
• В MEHKO может работать не более одного штатного сотрудника (не включая членов семьи или членов домохозяйства).
• Оператор MEHKO должен успешно сдать утвержденный и аккредитованный сертификационный экзамен менеджера по безопасности пищевых продуктов.
• Любое лицо (лица), участвующие в MEHKO, должны получить сертификат карты работника пищевой промышленности от утвержденного поставщика услуг в Калифорнии.
• Еда должна быть приготовлена, приготовлена ​​и подана в тот же день.
• Люди могут пообедать у вас дома или заказать еду на вынос или доставку.

MEHKO ЗАПРЕЩЕНО:

• Подавайте или продавайте сырые устрицы.
• Производство или продажа сырого молока.
• Выполнение процессов, для которых требуется план критических контрольных точек анализа рисков (HACCP).
• Производство мороженого или молочных продуктов.
• Подавать алкоголь или пищу, содержащую алкоголь, без лицензии Департамента штата Калифорния по контролю над алкогольными напитками (ABC).
• Перепродавайте продукты питания другим предприятиям общественного питания.
• Вывески или другая наружная реклама.
• Нанять более одного штатного сотрудника.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕСУРСЫ

Для получения дополнительной информации звоните по телефону (650) 372-6200 или пишите по адресу mehko@smcgov.орг.

РАЗРЕШЕННЫЕ ОПЕРАТОРЫ MEHKO

Дейли Сити

Радость Будды
Майкл Чан

HellaxBomb
Кристл Гонсалес

Кью Боле
Эдит Наварро

Блинчики по вторникам
Карла Фассо

Фостер Сити

Чавишт Фудс
Удаян Парвате

Домашний стиль Джотики
Джотика Балсара 

Менло Парк

Omni Belly
Лиза Буда

Пасифика

Боа Козинья Услуги личного повара
Сильвана Тобин

Редвуд Сити

Полосатая свинья
Эндрю Митчелл

Сан-Карлос

Каррисутра, ООО.
Апарна Тина Арора

Сан-Матео

Угощения для синих птиц
Сима Мурджани Джава

Коричневый рис и суп Honkyo
Winyin Cheung

Жажда лавы
Шона Боман

Маленькая кухня Мэри
Мэри Энн Гонсалес

Шила Агарвал
Шила Агарвал

Южный Сан-Франциско

Ланч-бокс Би
Бьянка Гогна 

Индийская кухня Фиджи
Пранита Шарма 

Понимание узла SA – установка ритма для вашего сердца

Большинство из нас не осознают, что электричество проходит через наши сердца в каждый момент каждого дня.Если вы прямо сейчас измерите свой собственный пульс, вы почувствуете, как кровь течет по вашим артериям в результате мощных сокращений сердца, вызванных электрическим током. Когда все хорошо, мы этого даже не замечаем, но внутри каждого из нас есть электричество.

Размышляя об электрической системе сердца, с чего лучше начать, как не с того места, где начинается этот электрический импульс?

Об узле SA

В верхней правой части сердца (правое предсердие) находится пучок клеток, называемый СА-узлом (синусно-предсердный узел).Это небольшое скопление нейронов создает импульс энергии, поддерживающий вашу жизнь. Оттуда волна электричества распространяется по проводящим клеткам, где делает свою первую остановку – АВ-узел (атриовентрикулярный узел). Этот второй пучок клеток выполняет две важные функции. Во-первых, он задерживает электрический импульс ровно настолько, чтобы верхние камеры могли опорожнить всю кровь, прежде чем снова наполниться. Во-вторых, он посылает импульс пучку других нейронов, которые распределяют его по мышцам вокруг нижних камер сердца (желудочков).

Поскольку электричество заставляет мышечную ткань сокращаться, стенки нижних камер сердца быстро напрягаются, когда до них доходит импульс. Это выталкивает кровь из правого желудочка в легкие, а кровь из левого желудочка — в остальные части тела. Весь этот процесс, когда сердце бьется в нормальном темпе, обычно занимает меньше секунды от начала до конца. В Национальном институте сердца, легких и крови есть фантастическая анимация этого процесса, показывающая каждый шаг, как это происходит.

Узел SA имеет решающее значение для поддержания здорового ритма сердца. Например, во время ФП (фибрилляции предсердий) узел SA срабатывает очень быстро, заставляя сердце впадать в приступ дрожи, вызывая усталость и другие, более серьезные заболевания.

Если ваш лечащий врач рекомендует посетить врача EP, позвоните и запишитесь на прием к доктору Дилипу Мэтью. Доктор Мэтью, ведущий электрофизиолог в Сарасоте, проводит аблацию ФП в районе Тампа-Бей с 2004 года.Приходите и посмотрите, почему сердце Тампа-Бэй становится все сильнее и сильнее.

О консультантах по сердечному ритму, P.A.

Опытные электрофизиологи компании Heart Rhythm Consultants, P.A. уже более 15 лет обслуживают Западную Флориду, включая Сарасоту, Венецию, Тампу, Порт-Шарлотт и центр Сан-Сити. Наши кардиологи-специалисты или врачи EP помогают пациентам справляться с нарушениями сердечного ритма, независимо от того, страдают ли они от аритмий, таких как мерцательная аритмия (AFib), или других нерегулярных сердечных сокращений.Доктор Дилип Дж. Мэтью, доктор Антонио Моретта и доктор Раджеш Малик проводят лечение аритмии, такое как абляция сердца, криоаблация и имплантация кардиостимуляторов или дефибрилляторов. Доктор Мэтью выполнил около 5000 сложных аблаций сердца. Посмотрите расположение наших офисов в Сарасоте и Венеции, штат Флорида.

.